Широкой публике Джон Кассаветис известен как актёр, снявшийся в фильмах Романа Полански («Ребёнок Розмари») и Брайана Де Пальмы («Ярость»). Кассаветис использовал свою известность и деньги, заработанные в Голливуде, для того, чтобы снимать фильмы, абсолютно нетрадиционные для американского кинематографа того времени.
Джон Кассаветис родился в Нью-Йорке, в семье греческих иммигрантов Кэтрин и Николаса Джона Кассаветисов. Первые годы он провел со своей семьей в Греции и, когда вернулся в Штаты в возрасте семи лет, не говорил по-английски. Дальнейшее его детство прошло в Нью-Йорке на Лонг-Айленде. После окончания в 1950 году Американской академии драматического искусства Кассаветис продолжил играть в театре, исполняя небольшие роли в кино, и начал работать на телевидении.
В это время он познакомился с актрисой Джин Роулэндс, ставшей в 1954 году его женой. К 1956 году Кассаветис начал преподавать актёрское мастерство на семинарах в Нью-Йорке. Одна из импровизаций на этих семинарах вдохновила его на сценарный и режиссёрский дебют «Тени» (1959; первая версия 1957). В 1957 году, участвуя в нью-йоркском радио-шоу «Night People», в разговоре с ведущим Джином Шепердом о своей недавней роли в фильме Мартина Ритта «Городская окраина» Кассаветис внезапно объявил, что фильм разочаровал зрителей и, что он способен снять более хорошую картину. В конце передачи он призвал слушателей, заинтересованных в создании кино, альтернативного Голливуду, прислать доллар или два для финансирования «кино про людей». В течение следующих нескольких дней радиостанция собрала более 2000 $. Будучи верен своему слову, Кассаветис начал съёмки, даже несмотря на то, что не имел чёткого представления о фильме.
Кассаветис не смог добиться выпуска фильма в американский прокат, но «Тени» выиграл приз кинокритиков на Венецианском кинофестивале. Позднее европейские дистрибьюторы представляли картину в США уже в качестве импорта. Киновед Кирилл Разлогов считает, что «картина „Тени“ (1957) стала манифестом нового подхода к кинематографу, новых проблем, новой чувственности в американском кино». Хотя кассовые сборы фильма в Соединенных Штатах были незначительными, он привлёк внимание голливудских студий. Кассаветис режиссировал две голливудские картины в начале 1960-х — Too Late Blues (1961) и A Child is Waiting (1963).
Его следующий фильм «Лица» (1968), где в главных ролях играли его жена Джина Роулэндс, а также Джон Марли, Сеймур Кассел и Вэл Эвери, был номинирован на премию «Оскар» в трёх категориях: лучший оригинальный сценарий, лучшая мужская роль второго плана и лучшая женская роль второго плана. Картина повествует о медленном распаде современного брака.
В 70-х Кассаветис снял пять независимых фильмов, один из которых — «Женщина под влиянием» (1974) — был номинирован на премию «Оскар» за лучшую женскую роль и лучшую режиссуру.
Один из последних фильмов Кассаветиса, «Глория» (1980), завоевал Золотого льва, главную награду Венецианского кинофестиваля.
Джон Кассаветис умер в 1989 году от цирроза печени.
Дети Кассаветиса — Ник, Александра и Зои — также выступают как актёры и режиссёры.