Джон О’Брайен родился в Оксфорде, штат Огайо, где его родители, Билл и Джуди О’Брайен оба были студентами Университета Майами. Он брат писательницы Эрин О’Брайен. Джон О’Брайен вырос в Брексвилл и Лейквуд Огайо и окончил среднюю школу Лейквуд в 1978 году. Он женился на Лизе Кирквуд в 1979 году и они переехали в Лос-Анджелес, штат Калифорния, в 1982 году. Его первый роман Покидая Лас-Вегас посвящён ей.
Джон О’Брайен покончил жизнь самоубийством, застрелившись в Лос-Анджелесе, штат Калифорния, спустя две недели после продажи прав на экранизацию его романа Покидая Лас-Вегас. Его отец сказал, что роман — его предсмертная записка. Ещё два его романа были опубликованы посмертно: Stripper Lessons (Grove Press 1997), и The Assault on Tony’s (Grove Press, 1996), которые остались незавершёнными после его смерти и были завершены сестрой, Эрин. Третья рукопись, с названием «Better», была опубликовано Akashic Press в 2009 году.