Дос Пассос родился в Чикаго в семье богатого юриста. После окончания престижной школы в Коннектикуте в 1907 году в сопровождении наставника отправился за границу изучать классическое искусство, литературу и архитектуру. В течение шести месяцев он посетил Францию, Англию, Италию, Грецию и Ближний Восток. Обучался в Гарвардском университете с 1913 по 1916 год. С июля 1917 года работал добровольцем-шофёром в Париже и на севере Италии в санитарном подразделении. Летом 1918 года был мобилизован в армию США и отправлен в Париж. Армейское начальство разрешило ему посещать курсы по антропологии в Сорбонне.
Дос Пассос провёл несколько месяцев 1928 года в СССР. К его разрыву с Хемингуэем привела поездка с последним добровольцем на Гражданскую Войну в Испании. Хэмингуэй писал впоследствии:
Первые романы — «Посвящение одного человека» ("One Man's Initiation: 1917", 1920) и «Три солдата» ("Three Soldiers", 1921) — относятся к литературе «потерянного поколения». Дос Пассос начал формалистическое экспериментирование в романе «Манхэттен» ("Manhattan Transfer", 1925).
В трилогии «США», включающей книги «42-я параллель» ("The 42nd Parallel", 1930), «1919» ("Nineteen Nineteen", 1932) и «Большие деньги» ("The Big Money", 1936), Дос Пассос показал культуру страны первых десятилетий двадцатого века. В его вторую трилогию «Округ Колумбия» вошли романы «Приключения молодого человека» ("Adventures of a Young Man", 1939), «Первый номер» ("Number One", 1943) и «Великий замысел» ("The Grand Design", 1949)). Свой метод Дос Пассос называл «камера обскура».