Дебютировал в августе 1992 года. Начинал карьеру в 1-м тяжёлом весе.
В августе 1993 года состоялся бой двух непобежденных боксеров — Джона Руис и Сергея Кобозева. Бой был равным, но россиянин был агрессивнее. Раздельным решением судей победителем был объявлен Кобозев.
В 1993 году Руис перешёл в тяжёлый вес.
В 1994 году опять проиграл раздельным решением, на этот раз Дэниелу Николсону.
В марте 1996 года Руис вышел на бой против самоанца Дэвида Туа. Бой продолжался всего 19 секунд. Дэвид Туа отправил своего соперника в тяжелейший нокаут — Руис лежал на полу несколько минут.
Затем было несколько успешных поединков, в том числе победа над Тони Таккером.
В августе 2000 года состоялся бой за вакантный титул WBA в тяжелом весе между Джоном Руисом и Эвандером Холифилдом. Бой проходил в средней и ближней дистанции. Никто из боксёров не имел преимущества. По итогам 12-ти раундом судьи близким решеним объявили победителем Холифилда, который стал 4-х кратным чемпионом мира в тяжёлом весе. В послематчевом интервью телеканалу Showtime Руис заявил, что считает, что его «обокрали» судьи. Холифилд же сказал, что без проблем даст реванш противнику.
В марте 2001 года состоялся 2-й бой между Джоном Руисом и Эвандером Холифилдом. Большая часть боя была похожа на 1-й поединок. В начале 11-го раунда Руис пробил правый хук в голову противника. Холифилд рухнул на канвас. Он поднялся на счёт 6. После возобновления боя Руис ринулся его добивать. Холифилд сразу заклинчевал и несколько секунд не отпускал противника. После того, как рефери смог их разнять, Руис вновь начал атаковать. Холифилд пытался клинчевать, но не всегда это получалось. Он почти не отвечал, в то время как у претендента получались успешные серии в голову. Весь раунд Холифилд был на грани нокаута. По окончании поединка судьи единогласно объявили победителем Джона Руиса.
В 3-м бою против Холифилда судьи зафиксировали спорную ничью.
В июле 2002 года состоялся бой между чемпионом мира в супертяжёлом весе по версии WBA Джоном Руисом и непобеждённым Кирком Джонсоном. В конце 1-го раунда Джонсон провёл левый апперкот в пах, и Руис, согнувшись, упал на канвас. Рефери Джо Кортес снял с канадца очко. В конце 4-го раунда Джонсон вновь провёл левый апперкот в пах, и Руис, вновь согнувшись, опустился на канвас. На этот раз рефери ограничился устным предупреждением, не став снимать очко с канадца. После возобновления поединка Руис набросился на Джонсона и, сцепившись в клинче, провёл удар головой. Рефери приостановил поединок и начал внушать им, как надо себя вести на ринге. В это время Руис вновь попытался провести удар головой. Рефери спросил Руиса, а затем Джонсона: «Ты хочешь быть дисквалифицированным?». Раунд закончился под гул недовольного зала. В середине 7-го раунда Джонсон опять левым апперкотом провёл удар в пах, и Руис вновь упал на канвас. Рефери снял с претендента очко. Руис отдыхал все положенные пять минут. В конце 9-го раунда Руис провёл левый хук в челюсть Джонсону. Тот сразу пошёл в клинч. Руис оттолкнул его. Джонсон повалился на канвас. Руис, зацепившись за него, тоже свалился на ринг. Рефери не счёл это нокдаунами. До конца раунда оставалось 20 секунд. Руис начал яростно атаковать, а Джонсон пытался спастись в клинчах. Сразу же после гонга Руис провёл правый хук по затылку, и Джонсон упал. Рефери не счёл это ни нокдауном, ни нарушением. В конце 10-го раунда Джонсон в 4-й раз провёл левый апперкот ниже пояса. На этот раз Руис не упал. Однако рефери без раздумий остановил поединок, дисквалифицировав канадца.
В марте 2003 года Джон Руис проиграл бывшему средневесу Рою Джонсу.
В декабре 2003 года состоялся бой за звание временного чемпиона в супертяжёлом весе по версии WBA между Джоном Руисом и Хасимом Рахманом. Бой был очень скучный: оба боксёра постоянно клинчевали, а рефери приходилось всё время их разнимать. Победу единогласным решением присудили Руису. Рахман не согласился с вердиктом судей, заявив в послематчевом интервью, что он переиграл противника за счёт джеба, нанёс больше ударов, и лицо Руиса выглядит от этого избитым.
После того как Рой Джонс вернулся в полутяжёлый вес, полноценный титул чемпиона мира в супертяжёлом весе по версии WBA вернули Джону Руису.
Затем Руис победил нескольких известных бойцов — Фреса Окендо и Анджея Голоту.
В апреле 2005 года Руис проиграл другому бывшему средневесу Джеймсу Тони, но после положительного допинг-теста у Тони, результат был изменен на «несостоявшийся» (no contest).
В конце 2005 года отправился в Германию, где в близком бою уступил титул Николаю Валуеву.
В 2006 году опять отправился в Германию, где проиграл отборочный матч за право встретиться с чемпионом (eliminator) Руслану Чагаеву.
В марте 2007 года состоялся отборочный бой за звание чемпиона мира в тяжёлом весе по версии WBC между Джоном Руисом и Джамилем Макклайном. Руис уверенно победил по очкам. Бой был андеркартом поединков Нейт Кэмпбелл — Хуан Диас и Сэмюэл Питер — Олег Маскаев, организованных телеканалом HBO. Однако бой Руис — Макклайн телеканал HBO не транслировал.
В августе 2008 года состоялся 2-й бой между Джоном Руисом и Николай Валуевым. На кону стоял вакантный титул WBA в тяжёлом весе. Бой был похож на 1-й поединок: также было много равной борьбы и клинчей. В конце 10-го раунда Валуев толкнул Руиса на пол. Тот упал. Рефери снял с россиянина за это одно очко. По окончании боя судьи раздельным решением отдали победу Николаю Валуеву. Позже выяснялось, что японский судья Такэси Симакава на самом деле отдал победу не пуэрториканцу, а россиянину.
Поединок начался очень активно: Руиз сразу же пошел вперед, прессингуя чемпиона, однако того это нисколько не смутило и после его комбинации левой-правой американский боксер оказался в нокдауне. Руиз сумел подняться, и Хэй тут же бросился на добивание, при этом несколько раз ударив своего соперника по затылку, за что получил предупреждение от рефери. После тяжелого первого раунда, Руиз не перестал атаковать и работать первым номером, но большого успеха эта тактика ему не приносила, так как Хэй достаточно успешно контратаковал, используя свое преимущество в скорости и ударной мощи. В самом конце пятого раунда Хэй нанес удар справа, после которого Руиз опустился на колено и ему был отсчитан нокдаун. В начале шестой трехминутки ситуация повторилась, и рефери снова открывал счет. Тем не менее Руиз продолжал идти вперед, пытаясь навязать своему оппоненту бой на более удобной для себя дистанции, что у него, впрочем, не получалось, и Хэю раз за разом удавалось настигать его своими ударами. В следующих раундах преимущество британца становилось все более заметным и в девятом отрезке времени, после очередной успешной атаки Хэя, секунданты Руиза выбросили полотенце, отказавшись от продолжения боя