Джон родился в 1959 году в Рединге, Великобритания.
Профессиональную музыкальную карьеру в 1980 году в группе «The Tygers of Pan Tang», которая относилась к «New Wave of British Heavy Metal» (Новой Волне Британского Тяжёлого Металла). Но в 1982 после пары лет записей и турне он оставил группу и ушёл в «Thin Lizzy», исполняющую классический рок. Его можно услышать в альбомах «Thunder & Lightning», «Live Life» и в живом выступлении записанном BBC на последнем концерте группы на Reading festival в 1983. После этого «прощального тура» Джон участвует в сольном проекте Фила Линотта. Они дают концерты в Европе назвавшись «The Three Musketeers» («Три Мушкетёра»).
Далее Джон получает приглашение присоединиться к «Whitesnake», он участвует в Американском релизе альбома «Slide It In». Группа интенсивно гастролирует в поддержку альбома и заканчивает гастрольный тур перед 500000 толпой на фестивале «Rock in Rio» в 1985. Фестиваль также транслировался по телевидению в Южной Америке.
Следующий альбом вышел в 1987 и назывался по имени группы — «Whitesnake». Здесь Сайкс не только гитарист, но и автор песен. Разнохарактерных. Альбом разошёлся тиражом в 20 миллионов копий по всему миру, а песни с этого альбома до сих пор с удовольствием крутят по радио.
После ухода из «Whitesnake» Джон возвращается в Англию и собирает успешную группу «Blue Murder». Так же в группе басист Тони Франклин и барабанщик Кармайн Эппис. Их дебютный альбом преподносит слушателям не только пламенную и мелодичную гитару Джона, но и его голос. В альбоме есть как эпические рок-композиции («Valley of the Kings»), так и более попсовые вещи («Jelly Roll»).
Уже некоторое количество лет Джон выпускает альбомы под маркой «Sykes». Также он и Скотт Горэм всё ещё гастролируют как «Thin Lizzy» и Джон исполняет вокальные партии в память о Филе Линотте, скончавшемся в 1986.