В молодости вступил в кружок вольнодумцев — Клуб адского огня. Не раз задерживался властями, изгонялся из Парламента, но в 1774 году добился избрания олдерменом Лондона. Поддерживаемый мануфактурными рабочими и городской беднотой, разработал первый в истории проект парламентской реформы, добился (1771) обязательной публикации стенографических записей парламентских слушаний, выступал за прекращение войны с североамериканскими колонистами.
Деятельность Уилкса оставила неизгладимый след на британской политической системе, способствовала её демократизации.
Двоюродный дед Чарльза Уилкса, дальний родственник названного в его честь Джона Уилкса Бута.