В юности сотрудничал с одним из основоположников блюза Робертом Джонсоном и находился рядом, когда Джонсон умирал. Впоследствии, именно версия, рассказанная Эдвардсом, положила начало слухам о отравлении Роберта Джонсона.
Первый альбом Эдвардс записал в 1951 году в городе Кларксдейл, штат Миссисипи. За всю свою жизнь музыкант издал 14 музыкальных альбомов, последний из которых вышел в 2008 году. В том же году Эдвардс первый раз стал лауреатом премии «Грэмми» в номинации «Лучший блюз-альбом».
17 июля 2011 года менеджер музыканта Майкл Фрэнк сообщил, что Эдвардс заканчивает свою карьеру в связи с болезнью сердца.
Дэвид Эдвардс скончался 29 августа 2011 года в своем доме в Чикаго. Причиной смерти стала остановка сердца.