Джонатан Майкл Фрэнсис О‘Киф появился на свет 27 июля 1977 года в Дублине, Ирландия. В 1978 году его семья переезжает в графство Корк. Через два года отец бросает семью и оставляет Джонатана и трёх его младших братьев на попечение матери. Детство будущего актёра сопровождается постоянными побегами из дома и исключениями из школы, откуда его окончательно выгоняют в шестнадцать лет. Вскоре после этого знаменательного события Джонатана приглашают на первое прослушивание в проект «Война пуговиц» (1994, War of the Buttons В 1995 году стартует проект «Исчезновение Финбара», в котором Джонатану Рис-Майерсу достаётся заглавная роль. Значительная часть съёмок проходит в Лапландии, несвоевременно начавшаяся оттепель вынуждает создателей фильма отложить работу над ним на полгода. За эти шесть месяцев Рис-Майерс успевает сыграть в двух лентах. В исторической драме «Майкл Коллинз» видного ирландского кинорежиссёра Нила Джордана он исполняет роль молодого убийцы. В своих записях о встрече с восемнадцатилетним актёром Джордан отмечает его внешнее сходство с молодым Томом Крузом и, главное, его несомненный талант. Затем Рис-Майерс отправляется в Мадрид для участия в комедийном хорроре «Язык-убийца», от этой картины у него остаются не самые приятные воспоминания — в течение восьми недель съёмок его не покидает чувство одиночества. Наконец, Рис-Майерса вызывают обратно в Лапландию для завершения работы над фильмом «Исчезновение Финбара», многострадальная лента выходит на экраны в ноябре 1996 года. До конца 1996 года Рис-Майерс успевает ещё побывать в Марокко и сняться в роли молодого Самсона в двух сценах для телефильма «Самсон и Далила» по мотивам известной ветхозаветной истории.
Джонатан Рис-Майерс получает известность после исполнения роли звезды глэм-рока Брайана Слэйда в драме Тодда Хейнса «Бархатная золотая жила» (1998). За основу исполнения Рис-Майерс берёт имидж Дэвида Боуи. Роль бисексуального Слэйда, чью загадочную смерть расследует журналист (в исполнении Кристиана Бэйла), привносит в имидж актёра определённую долю скандальности: его весьма раскованная манера игры в самых откровенных сценах (с участием Юэна Макгрегора) прибавляет Рис-Майерсу множество поклонников и номинацию как лучшему британскому новичку в кино от Британской гильдии кинокритиков.
После этой прорывной роли Рис-Майерс с переменным успехом участвует в нескольких кино- и телепостановках, среди которых наиболее заметными становится лента Энга Ли «Погоня с дьяволом», а также фильм с участием Кристины Риччи и Джессики Ланж «Нация прозака». Дополнительную популярность актёру приносит съёмка в лучшей комедии Великобритании 2002 года «Играй как Бекхэм», после которой Рис-Майерс снимается в двух ярких телепостановках: первая — «Лев зимой», снятая для американского телевидения Андреем Кончаловским, награждается премиями «Эмми» и «Золотой глобус». Рис-Майерс играет в ней юного короля Франции Филиппа. Вторая — мини-сериал «Элвис», в котором актёр снова оказывается в роли рок-звезды. За исполнение Элвиса Пресли в 2005 году Рис-Майерс номинируется на премию «Эмми», а затем на «Золотой глобус», который в результате и выигрывает. Кроме того, Рис-Майерс играет второстепенную роль в блокбастере Оливера Стоуна «Александр». Фильм с треском проваливается в прокате, плохо принятый как критиками, так и публикой.
Настоящая слава приходит к Джонатану Рис-Майерсу после выхода на экраны драмы Вуди Аллена «Матч пойнт» в 2005 году. Фильм, рассматриваемый большинством критиков и публики как современная трактовка Достоевского и Драйзера (хотя сам Вуди Аллен какую-либо связь с Американской трагедией последнего отрицает), приглашают в официальную программу Каннского кинофестиваля 2005 года, картина получает самые восторженные отзывы критиков и собирает почти 100 млн долларов в мировом прокате. Отдельных комплиментов удостаиваются и исполнители главных ролей Скарлетт Йоханссон и сам Рис-Майерс. Роль Криса Уилтона выводит актёра на новый уровень: последним по времени проектом для него стало участие в высокобюджетном сиквеле фильма «Миссия невыполнима 3».
В 2007 году Рис-Майерс занят на съёмках независимого фильма под названием «Август Раш» режиссёра Кирстена Шеридана, который после выхода окрестили современной трактовкой «Оливера Твиста» Чарльза Диккенса. Джонатан играет музыканта Луиса Конноли. Также снимался в фильме «Из Парижа с любовью» вместе с Джоном Траволтой.
В 2008 году начался показ телесериала «Тюдоры» о жизни и правлении короля Генриха VIII, в котором главная королевская роль досталась Рис-Майерсу.
28 июня 2011 года попал в больницу после того, как пытался покончить с собой. Актёр принял смертельную дозу таблеток, находясь в своём доме в Лондоне, и его без сознания обнаружили соседи. Медикам удалось его спасти...