Натан Бирнбаум был девятым ребёнком в семье Бирнбаум из Нью-Йорка. Его отец был кантором в местной синагоге. В 1903 году во время эпидемии гриппа он скончался, и маленький Натти был вынужден пойти работать чистильщиком обуви, продавцом газет и посыльным.
В семь лет он устроился варить сироп в местную кондитерскую. Вскоре он с друзьями создал квартет, выступая где придётся: на улице, на паромах, борделях.
После четвертого класса Натан Бирнбаум оставил школу, чтобы полностью посвятить себя шоу-бизнесу. Как и многие артисты его поколения, он занимался всеми видами развлечений: показывал трюки на роликах, пел, танцевал, выступал в водевилях. В то же время он стал курить сигары, что в зрелом возрасте стало его визитной карточкой, и взял себе псевдоним «Джордж Бёрнс». В своих интервью он признавался, что выбрал эту фамилию в честь двух известных в то время игроков в бейсбол по фамилии Бёрнс.
Обычно Бёрнс выступал в паре с девушками, но никогда не завязывал с ними отношения, до тех пор, пока не познакомился в 1923 году с ирландкой Грейси Аллен, ставшей его женой на целых 38 лет (1926—1964).
Пара нашла свой собственный стиль работы в водевилях, и вскоре они выступали даже в нью-йоркском театре «Palace Theatre». Бёрнс оказался отличным сценаристом, тогда и позже он писал сценарии водевилей, фильмов, радио-шоу, сначала сам, а потом в соавторстве с братом Вилли и командой сценаристов.
Они поженились в Кливленде 7 января 1926 года, бесстрашный поступок по тем временам, учитывая их происхождение: еврейское у Бёрнса и ирландское у Аллен. В 1934 пара удочерила девочку Сандру, а в 1935 сына Ронни (в будущем — актёр Ронни Бёрнс).
В 30-е годы Бёрнс начинает сниматься в кино, сначала в короткометражных комедиях, а затем и в полнометражных лентах, таких как «Девичьи страдания» (1937), где он танцевал степ вместе с Фредом Астером, или «Школа свинга» (1938), в одной из ранних работ актёра Боба Хоупа.
Бёрнс и Аллен имеют косвенное отношение к серии «дорожных» фильмов Боба Хоупа и Бинга Кросби. В 1938 году продюсеру студии «Paramount Pictures» Уильяму Ле Барону принесли сценарий, написанный для Бёрнса и Аллен, но не вписывающийся в их комедийный стиль. Было решено переписать сценарий под Хоупа и Кросби, фильм вошёл в историю кинематографа под названием «Дорога в Сингапур» (1940).
Бёрнс и Аллен совместно вели одно из самых популярных американских радио-шоу «Шоу Джорджа Бёрнса и Грейси Аллен», шедшее с 1934 по 1950 год. Сначала они изображали двух друзей, причем за Грейс «ухаживали» в эфире в разное время музыканты Рей Нобл и Арти Шоу, и певец Тони Мартин.
В 1940 году, учитывая, что аудитория знала их реальные отношения, актёры «стали» семейной парой. Шоу было трансформировано в комедию положений, сосредоточившись на семейной жизни и отношениях с друзьями и соседями: Элвией Оллмэн, Биллом Гудвином, Мелом Бланком, Би Бенадерет, Хэлом Марчем и других. Музыку к шоу писал Мередит Уилсон, позже известный как создатель бродвейского мюзикла «The Music Man», он также принимал участие и в самом шоу.
В 1950 году «Шоу Джорджа Бёрнса и Грейси Аллен» перебралось на телевизионные экраны CBS, где продолжалось до 1958 года, пока Аллен по состоянию здоровья не была вынуждена покинуть его. По примеру Люсиль Болл и Дизи Арназа, создавших компанию «Desilu Productions» они основали собственную компанию «McCadden Corporation» и приступили к созданию шоу и рекламных роликов, включая сериалы «The People’s Choice» с Джеки Купером; «Мона МакКласки» с Джульет Проуз, «Мистер Эд» с Аланом Янгом и несколько серий программы их хорошего друга Джека Бенни.
Бёрнс а Аллен, вместе и поодиночке, появлялись и в других телевизионных передачах, например Бёрнс в «Маппет-шоу».
После окончательного закрытия «Шоу Джорджа Бёрнса и Грейси Аллен» в 1959 году, Бёрнс создал новую комедию положений «Венди и я», снимаясь в ней совместно с Конни Стивенс, Роном Харпером и Дж. Пэтом О`Мэлли. Однако шоу особенного успеха не имело и закрылось спустя год.
После смерти Грейси Аллен в результате сердечного приступа в 1964 году, Бёрнс с головой ушёл в работу: участвовал в создании новых телевизионных сериалов, ездил в турне по США вместе с такими партнерами как Кэрол Чэннинг, Дороти Провайн, Джейн Рассел и Конни Хэйнс, давал сольные концерты.
В 1974 году лучший друг Бёрнса, Джек Бенни, получил одну из ведущих ролей в комедии Нила Саймона «Солнечные мальчики». Однако его здоровье начало ухудшаться, и Бенни рекомендовал своего друга ассистировать его в ряде сцен. Бенни не суждено было закончить фильм, он скоропостижно скончался в том же году от рака поджелудочной железы. Бёрнс был глубоко потрясён его смертью. Он заменил друга в фильме, которому было суждено стать лучшим в его кинокарьере. 80-летний Бёрнс, сыгравший в паре с Уолтером Маттау забытых зрителями комедиантов, получил премию «Оскар» за лучшую роль второго плана, став самым пожилым её обладателем. Рекорд Бёрнса продержался до 1989 года, пока премию не получила 82-летняя Джессика Тэнди за фильм «Шофёр мисс Дэйзи».
В 1977 году Бёрнс появился в главной роли ещё в одном хите, комедии «О, Боже!» совместно с певцом Джоном Денвером. Бёрнс сыграл Господа Бога, избравшего менеджера супермаркета своим посланцем. За эту роль он был удостоен премии «Сатурн».
В этом образе Господа Бога в бейсбольной кепке Бёрнс появился вместе с певицей Ванессой Уильямс в сентябре 1984 года на обложке журнала «Penthouse», издания, содержащего как скандальные фотографии обнажённой Уильямс, так и первые фотографии юной Норы Кузма, известной больше под именем Трейси Лордз. Надпись на обложке гласила: «О Боже, она голая!».
Фильм «О боже!» имел два сиквела: «О Боже! Книга II» (1980) и «О Боже! Ты дьявол!» (1984), где Бёрнс сыграл одновременно бога и дьявола, борящихся за душу безработного музыканта Билли Шелтона (Тед Уосс).
В 1978 году Бёрнс появился в фильме «Оркестр клуба одиноких сердец сержанта Пеппера», созданного по мотивам альбома «The Beatles» с тем же названием. Престарелый актёр продолжал активную жизнь, появляясь на телевидении и в кино, издавая свои книги, про которые говорил: «Я написал шесть книг; они совсем неплохи для человека, который прочитал всего две».
Одним из последних стал его фильм «Опять 18!» (1988), где он сыграл миллионера, поменявшегося телами со своим застенчивым 18-летним внуком (Чарли Шлэттер).
В 1986 году власти Лос-Анджелеса назвали одну из улиц города именем Джорджа Бёрнса в честь его 90-летия, а в 1995 году ещё одну в честь его жены.
Бёрнс продолжал радовать своих поклонников вплоть до самой смерти, подтверждая свой афоризм: «Не залеживайся, если не можешь делать деньги в постели».
В 1988 году он был удостоен премии Кеннеди за свой вклад в искусство, а в 1994 году — Премии Гильдии киноактёров США за вклад в кинематограф. Бёрнс также имеет три звезды на Голливудской аллее славы за вклад в развитие театра (6672), кино (1639) и телевидения.
В июле 1994 года Бёрнс упал в ванной и попал в больницу, после этого его здоровье стало ухудшаться. В декабре 1995 года он посетил рождественскую вечеринку Фрэнка Синатры, но простыл. 20 января 1996 года Бёрнс был не в силах праздновать своё 100-летие и провел вечер дома.
9 марта 1996 года актёр скончался в своем доме в Беверли-Хиллз.
В последние годы он часто выражал желание встретиться со свой женой Грейс на небесах, поэтому он был похоронен рядом с ней, на их надгробии выбита надпись «Грейси Аллен и Джордж Бёрнс — снова вместе».