Пикетт родился в Ричмонде, штат Виргиния. Он был первым из восьми детей в семье Роберта и Мэри Пикетт, аристократической вирджинской семьи. Он был племянником Генри Хета, в будущем генерала Конфедерации. В юности он начал изучать право в Спрингфилде, но в 17 лет поступил в Военную Академию. Существует легенда, что его поступлению в Академию способствовал лично А.Линкольн, но эта история, видимо, распространялась его вдовой после смерти Пикетта. Линкольн был легислатором Иллинойса и не номинировал кандидатов, разве что мог дать просто совет молодому человеку. В реальности Пикета поддерживал конгрессмен Джон Стюарт, друг его дяди и партнер Линкольна по юридической деятельности.
В Вест-Пойнте он учился в одном классе с Томасом Джексоном и Джорджем Макклеланом. Одноклассники Пикетта любили, он был энергичен и обаятелен, с наклонностями к клоунаде, однако показывал демонстративное отвращение к интеллектуальной деятельности и работе, из-за чего в 1846 году окончил Академию последним из 59-ти кадетов. Часто подобный результат ставил крест на дальнейшей карьере, но Пикетту повезло — он окончил Академию в момент, когда началась Мексиканская война, и армия остро нуждалась в любых офицерах. Пикетт был определен в 8-й пехотный полк в звании младшего лейтенанта и сразу же был отправлен на войну. В сражении при Чапультепеке он первым забрался на крепостную стену, взяв американский флаг из рук раненого Джеймса Лонгстрита и подняв его над крепостью. Этот эпизод сделал Пикетта знаменитым, а командование повысило его до капитана(временно). После войны он служил на техасской границе и был повышен до лейтенанта в 1849 году и до капитана 9-го пехотного полка в 1855.
В январе 1851 года Пикетт женился на Салли Гаррисон Стюарт Миндж, дочери доктора Джона Минджа из Виргинии, дальней родственнице президента Вильяма Генри Гаррисона и Бенжамина Гаррисона, который был одним из подписавших декларацию независимости. Сали умерла при родах в том же ноябре, в Форт-Гейтс, в Техасе.
Позже Пикетт служил на вашингтонской территории. В 1856 он руководил постройкой форта Беллингхам на Беллингхам-бей (сейчас Беллингхам-сити). В то же время он построил свой собственный дом, который сейчас является самым старым зданием в Беллингхаме. Тогда же, в Беллингхаме, он женился на индеанке племени Хайда по имени Morning Mist, и у него родился сын Джеймс Тилтон Пикетт (1857—1889). Жена умерла через несколько лет.
В 1859 Пикетт занял остров Сан-Хуан, что привело к территориальному конфликту с Великобританией, известному как Война из-за свиньи. (Pig War, названа так из-за свиньи, которую убил американский фермер — единственной жертвы конфликта.) Командуя отрядом в 68 человек, Пикетт остановил британский отряд: три корабля и 1000 человек. Присутствие отряда Пикетта предотвратило десантирование — возможно, у англичан был приказ избегать прямых столкновений. Считается, что Пикетт заявил: «Мы им устроим Банкер-Хилл!» Так в очередной раз молодой офицер обратил на себя внимание всей страны.
Пикетт вернулся из Орегона в Вирджинию после отделения этого штата от Союза. Он решил служить своему штату, несмотря на личное непрятие института рабства. Он прибыл как раз после первого сражения при Бул-Ране он уволился из армии США 25 июня 1861 и вскоре был назначен полковником в бригаду генерала Холмеса. При поддержке Холмеса Пикет был повышен до бригадного генерала 14 января 1862 года.
Его первые сражение произошли во время Кампании на Полуострове. Его бригада неплохо показала себя под Вильямсбергом, в сражении при Севен-Пайнс и в Семидневной битве, в бою при Гаинс-Милл. В последнем сражении его бригада понесла тяжелые потери во время фронтальной атаки на позиции северян. Сам Пикетт был ранен в плечо, пуля вышибла его из седла и он счел свое ранение смертельным, однако один из штабных офицеров назвал ранение несерьезным. Реальность оказалась посередине: Пикетт выбыл из строя на три месяца, а последствия ранения сказывались еще около года.
Он вернулся в строй в сентябре 1862 года и получил двухбригадную дивизию в корпусе своего соратника по мексиканской войне, генерал-майора Джеймса Лонгстрита. 10 октября он сам был повышен до генерал-майора. До самой Геттисбергской кампании его дивизия всерьез не участвовала в сражениях. В битве при Фредериксберге она была задействована незначительно, а во время сражения при Чанселорсвилле весь корпус Лонгстрита находился в Суффолке.
Перед Геттисбергской кампанией Пикетт встретил вирджинскую девушку Ласалли «Салли» Корбелл(1843—1931), к которой приезжал из Суффолка. Позже Сали утверждала, что он встретил ее еще в 1852, в возрасте 9 лет. Они поженились 13 ноября 1863 года.
Дивизия Пикетта прибыла на поле боя под Геттисберг вечером второго дня, 2 июля 1863 года. Она задержалась, поскольку была занята охраной коммуникаций армии в Чамберсбурге. К этому времени Северовирджинская армия генерала Ли загнала Потомакскую армию на высоты Кладбищенского хребта, но не смогла выбить их с этих позиций. Ли предположил, что фланговые атаки 2-го июля вынудили северян оттянуть силы к флангам и ослабить центр, поэтому он спланировал массированную атаку на центральный участок обороны. Он велел Лонгстриту собрать три дивизии: дивизии Петтигрю и Тримбла из корпуса Э. П. Хилла, и свежую дивизию Пикетта из корпуса Лонгстрита.
После двухчасовой артподготовки три дивизии двинулись через поле на Кладбищенский холм. Пикетт обратился к своим солдатам со словами: «Встаем, парни, и по местам! Не забывайте сегодня, что вы все из Старой Виргинии!» Дивизия Пикетта, состоящая из бригад Льюиса Армистеда, Ричарда Гарнетта и Джеймса Кемпера, шла на правом фланге атаки. Она попала под сильный артиллерийский и мушкетный огонь. Бригада Армистеда продвинулась дальше всех, они прорвались за каменную стену до места, известного сейчас как High Water Mark of the Confederacy. Но двум другим дивизиям не удалось пройти так далеко, и прорыв Армистеда некому было поддержать. Его бригаду быстро отбили, частью взяв в плен.
Это была буквально бойня. Федеральные части потеряли1 500 убитыми и ранеными, конфедераты — больше в несколько раз. Три дивизии потеряли половину своего состава. В дивизии Пикетта были потеряны все три бригадных командира и 13 командиров полков. Был ранен Кемпер, погибли Гарнетт и Армистед. Тримбл потерял ногу, Петтигрю был ранен в руку и умер через несколько дней. Пикетта впоследствии осуждали за то, что он выжил, но он находился в тылу, предположительно у Кодори-фарм на Эммитсбергской дороге, откуда руководил боем, в соответствии с основополагающей доктриной того времени.
Пока солдаты отступали на Семинарский хребет, генерал Ли готовился противостоять возможной контратаке северян. «Это моя вина», сказал он возвращающимся солдатам. Пикетт был не в себе после случившегося. Когда Ли предложил ему реорганизовать свою дивизию для обороны, Пикетт, как считается, ответил: «Генерал Ли, у меня больше нет дивизии(General Lee, I have no division now.)» Официальный рапорт Пикетта так никогда и не был найден. Ходят слухи, что Ли не принял рапорт из-за его крайнего негативизма, и велел его переписать, чего Пикетт не сделал.
После Геттисберга карьера Пикетта пошла на спад, причем без воздействия Ли или Лонгстрита. Зимой он управлял Департаментом Южной Виргинии и Северной Каролины, потом командовал дивизией при обороне Ричмонда. Затем его дивизия была направлена для поддержки операций Роберта и в Наземной кампании, как раз перед сражением при Колд-Харбор, где Пикетт оказался на неактивном участке поля боя. После этого сражения его дивизия участвовала в обороне Питерсбурга. 1 апреля 1865 года Пикетт был разбит Шериданом в битве при Файв Фокс, что показало слабость конфедеративных позиций и заставило Ли эвакуировать Ричмонд. Северовирджинская армия отступила к Аппоматоксу. Это стало еще одним унижением для Пикетта, поскольку во время сражения он находился в двух милях от своих частей, вялил рыбу вместе с Фицхью Ли и другими офицерами. Когда он пришел на поле боя, было уже слишком поздно.
После сдачи Петерсберга 3 апреля Пикетт отступал на запад вместе с армией Ли. 6 апреля его дивизия приняла участие в арьергардном сражении при Сайлерс-Крик, где федералы пытались уничтожить корпус Юэлла, отставший от основных сил армии. Дивизия Пикетта была обращена в бегство войсками генерала Меритта. Пикетту теперь некем было командовать и 7 апреля генерал Ли снял его с командной должности. Однако, Пикетт остался при армии.
9 апреля Пикетт командовал остатками своих сил в сражении при Аппоматтоксе, находясь в последней линии Северовирджинской армии. Он был окружен вместе со всей армией генерала Ли и сдался 9 апреля 1865 года. Существует легенда, основанная на рассказе вдовы Пикетта, будто после того, как федеральная армия вошла в Ричмонд, к ней явился лично Линкольн, который решил самостоятельно решить судьбу своего старого знакомого. Историки считают этот случай чистой фантазией.
Несмотря на арест, Пикетт бежал в Канаду. Он вернулся в Норфолк, штат Виргиния, в 1866 году и стал работать страховым агентом. У него были некоторые проблемы с амнистированием: это была общая проблема всех офицеров Конфедерации, которые окончили Вест-Пойнт и уволились из рядов армии в начале войны. Многие офицеры, включая Улисса Гранта, поддерживали амнистию Пикетта, но только за год до его смерти Конгресс принял акт о его помиловании (23 июня 1874).
Пикетт умер в Норфолке и похоронен в Ричмонде, на кладбище Холливуд.
В фильме «Геттисберг» Пикетта сыграл актер Стивен Ланг. В 2003, в фильме Боги и Генералы, в роль Пикетта исполнял Билли Кампбелл.