Известен шеститомным философским сочинением «Жизнь разума» («The life of reason», 1905—1906), работами «Скептицизм и животная вера» («Scepticism and animal faith», 1923), «Последний пуританин» («The last puritan», 1935) и др. а также эссе, стихотворениями и романами.
Философия Сантаяны имела гуманистическую направленность. Согласно Сантаяне, основная задача философии должна состоять не в объяснении мира, а в выработке «моральной позиции» по отношению к нему.
Главная мысль философии Сантаяны заключается в том, что наиболее совершенное отношение человека к миру есть эстетическое отношение и уровень развития общества определяется не производством материальных благ, а количеством энергии, потраченной на «украшение жизни и культуру воображения». Философ был убеждён, что «в науке имеется всепроникающий, неизбежный и изменчивый элемент поэзии… Наука является мысленным аккомпанементом искусства». В «Жизни разума» он рассматривал науку, искусство, общество и религию с точки зрения «моральных благ», достигаемых человечеством в его стремлении установить равновесие со средой. Сантаяна считал, что «сама природа влечёт за собою свой идеал и что прогрессивная организация иррациональных импульсов творит рациональную мысль».
В области политической философии Сантаяна был сторонником идеи «элиты» в противовес идее демократии.