Начал сочинять музыку с пятилетнего возраста. Семилетним был отправлен учиться в Венскую консерваторию, закончил ее с серебряной медалью. Выступал в Вене с концертами. В 1895 приехал в Париж, учился у Жюля Массне и Габриэля Форе на одном курсе с Ги Ропарцем. В 1923 дебютировал в Нью-Йорке как дирижер. В 1920-1930-х жил в Бухаресте и Париже, после 1946 — в Париже, но активно концертировал как скрипач и дирижер в Европе и США, выступал в Москве (1946, он бывал здесь и раньше — в 1909 и 1919). Играл вместе с Б. Бартоком, Э. Изаи, К. Хаскил, П. Казальсом, Д. Ойстрахом, Г. Новаиш и другими крупными исполнителями. Учениками Энеску были такие выдающиеся скрипачи, как Иегуди Менухин, Артюр Грюмьо, Жинетт Невё, Кристиан Ферра и др.
Энеску принадлежат три симфонии, три фортепианных и два струнных квартета, три скрипичные и две виолончельные сонаты, вокальные сочинения на стихи французских символистов и др. Музыка Энеску складывалась под воздействием европейского романтизма (Шуман, Вагнер, Брамс).
В дальнейшем она, развиваясь параллельно поискам Стравинского, Прокофьева, а в оперном жанре (опера «Эдип», 1910—1931) — Рихарда Штрауса, вобрала влияние нововенской школы, неоклассицизма, необарокко. На всех этих стадиях неизменно важным и характерным для Энеску было обращение к румынскому фольклору (широко известны две его «Румынские рапсодии», 1901 и 1902). Количество законченных произведений мастера невелико (33 опуса), многие его сочинения (в том числе — две симфонии) остались незавершенными.
Село Ливени после смерти Энеску получило его имя. Создано Международное общество Джордже Энеску, под эгидой которого издается наследие композитора, выходят сборники исследований его творчества. Румынской филармонии присвоено имя Энеску. Раз в два года в Бухаресте проходит Международный фестиваль-конкурс Джордже Энеску.