Её отец, Джон Спенсер, 1-й граф Спенсер, был правнуком Джона Черчилля, 1-го герцога Мальборо, а леди Кэролайн Лэм, известная своими романтическими отношениями с поэтом Байроном, приходилась Джорджиане племянницей. Среди потомков её семьи — действующий герцог Девонширский (через её внучку), Диана, принцесса Уэльская (урождённая леди Диана Спенсер), и Сара, герцогиня Йоркская (через её внебрачную дочь Элайзу Кортни).
Джорджиана была знаменитой светской красавицей, собравшей большой круг литературного и политического бомонда. Она была также активным политическим деятелем в период, когда до предоставления женщинам избирательных прав оставалось ещё более ста лет.
Семьи Спенсер и Кавендиш принадлежали к партии вигов, но, поскольку её муж был одним из важнейших герцогов, он не мог заниматься политикой, и Джорджиана озвучивала на публике политические амбиции семьи. Главным образом она выступала в поддержку своего дальнего родственника, Чарльза Джеймса Фокса, в то время как король Георг III и его кабинет министров склонялись к политике партии тори.
Слыла законодательницей мод и поддерживала дружеские отношения с королевой Франции Марией-Антуанеттой. Герцогиня позировала таким художникам, как Томас Гейнсборо и Джошуа Рейнолдс.
Леди Джорджиана Спенсер обвенчалась с Уильямом Кавендишем, 5-м герцогом Девонширским, в день своего семнадцатилетия, 7 июня 1774 года. Муж был старше неё на девять лет. Первый ребёнок появился лишь через девять лет после свадьбы, до этого момента у неё было несколько выкидышей. Всего же у четы было трое детей:
От связи с Чарльзом Греем, 2-м графом Греем, у Джорджианы была дочь Элайза. Когда она родилась, герцог заставил жену отдать ребёнка на воспитание родителям Грея.
Джорджиана нашла успокоение в проявлениях общественной любви, когда стало ясно, что её брак с Уильямом Кавендишем никогда не будет осуществлением её мечты. Хотя она умело выстраивала собственный имидж на публике, в личной жизни ей это удавалось куда меньше. Вместе с частыми неудачами в стремлении родить наследника, её постигло разочарование: лучшая подруга, леди Элизабет Фостер, стала любовницей герцога. Джорджиана решила, что будет терпеть. Так она оказалась в центре известнейшего в Англии XVIII столетия любовного треугольника.
Ей пришлось пережить унижение, поскольку о её menage ? troіs (фр. сожительство втроём) стало известно всему миру. Она старалась уйти от реальности, развив в себе разрушительную склонность к азартным играм, алкоголю и наркотикам. К концу жизни её карточные долги возросли до неимоверных размеров. Она скончалась в возрасте 48 лет, предположительно от гнойного воспаления печени. Джорджиана, герцогиня Девонширская, была похоронена в Соборе Всех Святых в Дерби, Англия.
Джорджиана Кавендиш является главной героиней фильма «Герцогиня», где её роль играет актриса Кира Найтли.