В 1343 году наследовала престол после своего деда Роберта (её отец, Карл Калабрийский, умер в 1328 году).
Первый муж Джованны, Андрей Венгерский претендовал на королевский титул и требовал, чтобы Джованна разделила с ним власть. Число сторонников Андрея возросло благодаря его матери, приехавшей в Неаполь и занявшейся прямым подкупом знати, а также поддержке папы Климента VI. Отношения супругов, и без того накалённые, закончились катастрофой: Андрей был задушен во дворце в 1345 году. Общественное мнение считало убийцами двух кузенов королевы, действовавших по её приказанию. Через год, в 1346 году Джованна вышла замуж за одного из возможных убийц — Людовика Тарентского, подтвердив тем самым самые худшие подозрения.
Венгерский король Лайош I, брат Эндре, в 1348 году вторгся в Неаполь с целью отомстить за смерть брата. Джованна и Людовик Тарентский бежали в Прованс. Но разразившаяся страшная эпидемия чумы заставила Лайоша отступить в Венгрию.
В следующем году Лайош вновь оккупировал Неаполь, Джованна с мужем нашли убежище в Гаэте. Посредником между монархами стал Климент VI.
Оба монарха согласились на беспристрастное расследование убийства Эндре под папским контролем. Вердикт папы был неожиданным: Джованну признали участницей убийства, но не виновной, поскольку она действовала по наущению дьявола. Лайош согласился в вердиктом и вернулся во Францию, признав Джованну королевой Неаполя. Вскоре стала ясна причина столь мягкого приговора: Климент выкупил у Джованны за ничтожную сумму Авиньон, место своей постоянной резиденции.
Пока был жив Людовик Тарентский, он обуздывал расточительность и легкомыслие Джованны. Фактически, именно он был правителем Неаполя в 1346—1362 годах.
После смерти второго мужа Джованна правила сама. Блеск, которого достиг её двор благодаря покровительству литературе и искусству, составлял резкий контраст с бедностью и угнетённым состоянием народа. За третьего супруга — принца Хайме IV, титулярного короля Майорки, Джованна вышла замуж в 1363 году при условии, что он не будет требовать титула короля и участия в управлении. Хайме действительно не вмешивался в дела Неаполя, посвятив себя попыткам вернуть Майорку, захваченную Арагоном. Хайме попал в плен к Энрике Трастамаре, был выкуплен Джованной, возвращён в Неаполь, даже посажен королевой под домашний арест, но вновь бежал и умер во время своей последней кампании против Арагона в 1374 году.
Озабоченная поисками преемника (единственный сын Джованны от Эндре умер в детстве), Джованна женила своего родственника Карла Дураццо на своей племяннице Маргарите Дураццо и объявила своим наследником.
Когда во время великого церковного раскола Джованна примкнула к партии авиньонского папы Климента VII, его противник, римский папа Урбан VI, отлучил Джованну от церкви и, как ленный властитель Неаполя, признал королём Карла Дураццо.
Джованна, спешно вступившая в четвёртый брак с авантюристом Оттоном Брауншвейгским, усыновила и объявила своим наследником герцога Людовика Анжуйского, приходившегося ей дальним родственником (его прабабка Маргарита была сестрой Карла II, прадеда Джованны). Прежде чем Людовик I успел оказать приёмной матери помощь, Карл Дураццо разбил неаполитанские войска под командованием Оттона Брауншвейгского и осадил Джованну в Неаполе. Королева сдалась Карлу Дураццо, он в течение полугода принуждал её отменить усыновление Людовика I. Не добившись ничего, Карл приказал своим наёмникам задушить Джованну 23 мая 1382 года.