Уроженец феррарской провинции, он был воспитан в традиции болонской школы. Как художник сложился под влиянием Лодовико Карраччи, но непосредственно не обучался в Академии «Вступивших на новый путь», основанной братьями Карраччи. Ранние произведения — «Мученичество Св. Петра» (1618—1619, Модена, Галерея Эстенсе), «Танкред и Эрминия» (1618—1619, Рим, Галерея Дориа-Памфили) исполнены с повышенной драматизацией света и тени. Этот приём лишь внешне напоминает манеру Караваджо, но заимствован от живописи Северной Италии — Феррары и Венеции.
В картинах проявилась фантазия художника-феррарца, наследника традиций Доссо Досси. Талант Гверчино был замечен папским легатом в Ферраре — кардиналом Серра, для которого им был написан ряд произведений. Считается в кругу специалистов, что свои лучшие работы художник создал в молодости, поэтому произведения, написанные в ранний период получили название «il vero Guercino» (ит. — «подлинный Гверчино»). Примером подобной ранней манеры болонского мастера является полотно «Мученичество Петра». Это большой алтарный образ. В нём сказалось влияния венецианской живописи XVI в., представленной широко в собраниях герцогов д’Эсте, изучение алтарных картин в церквях родного города Ченто и его окрестностей. Самобытная композиция лишь отчасти напоминает приёмы Караваджо, так как Гверчино пытается трактовать её в народном духе, использует народный типаж, подчёркивает грубоватую силу образов. Лица изъясняющихся многозначительными жестами персонажей выражают переживания, но без повышенной драматизации. Композиция чётко продумана и герои расположены в виде ромбовидной фигуры вокруг центрального незаполненного пространства. Воспоминание о великих рыцарских поэмах Тассо и Ариосто звучит в полотне «Танкред и Эрминия», написанном для феррарских кругов д’Эсте. Среди ранних произведений, строящихся на резких цветовых контрастах эта картина выделяется красотой палитры. Мягкие тона одежды волшебницы Эрминии контрастируют с холодным блеском брони доспехов рыцаря Танкреда.
В 1621 Гверчино был приглашён в Рим папой Григорием XV. В этот период он резко изменил манеру, отойдя от рельефной лепки объёмов светотенью, но по-прежнему используя смелые композиционные построения, необычные ракурсы, но менее драматизированные жесты. Этот переход к классицизирующей манере характеризуют полотно «Явление Христа Марии» (1629, Ченто, Городская Пинакотека), гигантский алтарный образ «Погребение Св. Петронилы» (1623, Рим, Капитолийский музей). В изображении евангельского эпизода художник ещё использует эмоционально-выразительные возможности светотени, но жестикуляция действующих лиц уже значительно более сдержанная.
Фрески виллы Лудовизи в Риме (1621—1623) с изображением аллегории «Ночи» и явления богини утренней зари Авроры («Аврора») — стали продолжением традиций монументальной живописи Аннибале Карраччи, продемонстрировав незаурядный талант художника в передаче световых эффектов, выигрышных ракурсов, унаследованных от мастеров Северной Италии. В Риме художник имел большую мастерскую, работавшую и для его родного города Ченто, который он посетил в 1623 году.
Одно из последних его произведений, исполненных в Риме — «Святой Ромуальдо» (1640—1641, Равенна, Пинакотека). Это наиболее классицистическое по манере исполнения его произведение. В центре изображён Святой, защищаемый ангелом от козней демона. Контрасты света и тени выглядят более пригашенными, но светоносность красок выдаёт руку мастера болонской школы. Ткань светлой рясы Святого Ромуальдо, освещённая потоком света, кажется сама излучающей сияние.
После смерти Гвидо Рени Гверчино перебрался в Болонью, где занял одно из ведущих мест в кругу мастеров этой живописной школы. Стиль его резко изменился в этот период под влиянием Гвидо Рени («Агарь», 1657. Милан, Брера; «Мученичество Екатерины», Эрмитаж). Живопись Гверчино изучали многие европейские мастера последующего времени. Ранние произведения художника оказали непосредственное воздействие на неаполитанцев П. Ф. Мола, М. Прети, болонца Дж. М. Креспи.