Пантолиано родился в штате Нью-Джерси в простой семье итальянского происхождения.
В 1987 году снялся у Стивена Спилберга в небольшой роли воина Фрэнка Демареста в фильме «Империя солнца».
В 2003 году Пантолиано сменил Стэнли Такки в бродвейской постановке «Фрэнки и Джонни в лунном свете». В том же году он получил премию «Эмми» за выдающееся исполнение роли Ральфа Сифаретто в телесериале «Семья Сопрано».
В октябре 2007 года выступил с публичным заявление о том, что фильм «Холст» ввел его в депрессию, и он намерен публично помогать всем людям, страдающим подобным же недомоганием. Хронически болеет дислексией (неспособностью к чтению).