Она стала известна после появления в шоу «Субботним вечером в прямом эфире» в начале 1980-х. В 1989 году она исполнила роль Элейн Бенес в сериале «Сайнфелд». Эта роль в течение девяти сезонов принесла ей премии Эмми, Золотой глобус и награду Гильдии пяти актёров. В 2002 году она и её муж выпустили сериал «Наблюдайте Элли», который продлился два сезона. После игры в таких шоу, как «Умерь свой аппетит» и «Замедленное развитие», она получила свою вторую премию «Эмми» за роль Кристины Кэмпбелл в сериале «Новые приключения старой Кристин», который продолжался пять сезонов. Недавно Луис-Дрейфус получила свою звезду на Голливудской аллее славы за вклад в развитие телевизионного вещания.
Луис-Дрейфус родилась в Нью-Йорке, в семье Джудит, учителя и писателя, и Жерара Луиса-Дрейфуса (известного как Уилльям Луис-Дрейфус), адвоката и бизнесмена. Её дедушкой по отцовской линии был Пьерр Луис-Дрейфус, французский еврей, воевавший во французском сопротивлении во время Второй мировой войны. Её родители развелись через год после её рождения. После переезда в Вашингтон, когда Джулии было восемь лет, её мать вышла замуж за Л. Томпсона Боулза, декана Медицинского универститета имени Джорджа Вашингтона.
Луис-Дрейфус имеет двух сводных сестёр, Эмму и Фиби. Её дядей был владелец «Луис-Дрейфус Груп», крупной коммерческой фирмы, миллиардер Роберт Луис-Дрейфус (1946—2009), бывший генеральный директор Adidas и владелец футбольного клуба Олимпик.
Её двоюродная сестра по материнской линии, актриса Лорен Боулз, появилась в эпизозе сериала «Сайнфелд» и «Новые приключения старой Кристин», а также в фильме Мир призраков.
Луис-Дрейфус провела своё детство в нескольких штатах и странах из-за работы отчима над проектом «Health Opportunities for People Everywhere», включая Шри-Ланку, Колумбию и Тунис. Она получила высшее образование в школе Холтон-Армс в Бетесде, Мэриленд в 1979 году и посещала Северо-западный университет в Эванстоне, Иллинойс, где она изучала театр и была членом женского клуба «Дельта-Гамма». После трёх лет учёбы она ушла, чтобы начать сниматся в шоу Субботним вечером в прямом эфире; позднее, в 2007 году, получила степень Доктора искусств северо-западного университета.
В университете она повстречала своего будущего мужа, комика Брэда Холла. Сейчас у супругов есть два сына.
Луис-Дрейфус проводила кампанию Альберта Гора во время Президентских выборов в США в 2000 году. Она говорит на французском языке.
Луис-Дрейфус была в актёрском составе шоу «Субботним вечером в прямом эфире» с 1982 по 1985 год, которая вместе с актрисой Эбби Эллиот была самой молодой актрисой в нём. На шоу она встретила сценариста Ларри Дэвида, который был со-продюсером «Сайнфелда». Луис-Дрейфус на протяжении нескольких лет появлялась в небольших ситкомах и фильмах, и широко известной ролью является Элейн Бенес в сериале «Сайнфелд», в котором она играла на протяжении девяти сезонов с 1990 по 1998 год, за исключением трёх эпизодов.
После «Сайнфелда» Луис-Дрейфус начала сниматся в комедии «Смотрите Элли», который был отменён после показа двух сезонов. Джулия после этого стала рассматриватся, как «проклятая Сайнфелдом», термин, применяемый к актёрам, у которых после появления в популярном сериале или фильме возникают проблемы с поиском других ролей.
В 2010-х сериал «Новые приключения старой Кристин» получил высокие рейтинги. Луис-Дрейфус получила премию Эмми, через десять после получения этой премии за «Сайнфелд». Ссылаясь на проклятие, она сказала: «Я не верю в проклятия, но это проклятие, детка!»
У неё была роль второго плана, лживого прокурора и любовницы Майка Блатта, Мегги Лизер, в сериале «Замедленное развитие». Она также появилась в «Симпсонах», озвучивая Глорию в трёх эпизодах.
Она вернулась в качестве хозяйки в «Субботний вечер в прямом эфире» 13 мая 2006 года, став первой женщиной-хозяйкой вечера. Луис-Дрейфус появилась с бывшими партнёрами по «Сайнфелду» Джейсоном Александером и Джерри Сайнфелдом в открытом монологе, пародирующий «проклятие Сайнфелда». Она посмеялась над проклятием во время вручения Эмми в 2006 году. В этом шоу появился также один из создателей «Сайнфелда» Ларри Дэвид. Актрису приглашали в сериалы «Дурнушка» (роль получила Америка Феррера) и «Такая разная Тара» (роль получила Тони Коллетт), но актриса отказалась из-за съёмок в «Сайнфелде».
Луис-Дрейфус получила звезду на Голливудской аллее славы (звезда № 2407) 2 мая 2010 года. Первоначально в имени была ошибка: отсутствовала буква «у» и дефис между фамилиями, Джулия Лис Дрейфус. К 4 мая ошибки в звезде были исправлены.
Осенью 2009 года вместе с другими актёрами «Сайнфелда» она появилась в третьем, шестом, девятом и десятом эпизодах седьмого сезона ситкома Ларри Дэвида «Умерь свой энтузиазм».
Весной 2010 года Джулия Луис-Дрейфус появилась в сериале «Веб-терапия», с Лизой Кудроу в главной роли. Её героиня появляется с третьего сезона и является сестрой врача-терапевта Фионы (Кудроу).
Осенью 2010 года Дрейфус появилась в качестве приглашённого актёра в Live-эпизоде комедии «30 Rock», награждённой тремя премиями Эмми, в флешбеке которого снялась Тина Фей. Там было сказано, что у Дрейфус и Фей одинаковый комедический стиль. Дрейфус была в числе выпускников шоу «Субботним вечером в прямом эфире», в числе которых такие звёзды как Рейчел Дретч, Билл Хадер, Трейси Морган и Алек Болдуин.
1 ноября 2010 года Луис-Дрейфус появилась в главной роли в специальном выпуске шоу «Женщины на субботнем вечере в прямом эфире» на канале NBC.
Совсем недавно Джулия Луис-Дрейфус начала переговоры на участие в новой сатирической комедии «Вип». Сценарий к комедии написал Армандо Ланнуччи, в котором рассказывается о женщине-сенаторе, ставшей вице-президентом, и что работа не совсем такая, как она ожидала.