В 1958 году руководил избирательной кампанией Джона Ф. Кеннеди в Сенат США от Демократической партии, участник президентской избирательной кампании Джона Кеннеди в 1960 году, помощник окружного прокурора в штата Массачусетс (графство Саффолк в 1961—1962 годах). В 1969—1971 годах — помощник лидера демократической партии (партийный «кнут») в Сенате США.
Сенатор Эдвард Кеннеди был вторым по старшинству членом Сената после Роберта Байрда из Западной Виргинии и третьим по величине срока службы сенатором за всю историю США.
С момента участия в президентской кампании сенатор Кеннеди стал одним из самых узнаваемых и влиятельных членов Демократической партии, за что часто назывался «Иконой демократов», а также «Львом Сената».
В течение многолетней работы в Сенате сенатор Кеннеди и его сотрудники разработали более 2500 законопроектов, из которых более 300 стали законами. Также сенатор Кеннеди поддержал 550 других законодательных инициатив, также впоследствии ставших законами. Более того, в своей законотворческой деятельности Кеннеди был известен тем, что весьма эффективно взаимодействовал с сенаторами-республиканцами и республиканской администрацией, часто вызывая тем самым недовольство однопартийцев.
Лидер либерального крыла демократической партии. Признанный специалист в области здравоохранения (в том числе защиты материнства и детства, исследований в области рака и пр.), проблем беженцев, контроля над оружием массового поражения, сторонник запрета свободной продажи личного оружия и пр. Именно Кеннеди назвал «Стратегическую оборонную инициативу» (СОИ) президента Рейгана программой «Звездных войн».
В апреле 1974 года Кеннеди посетил СССР, где встретился с Леонидом Брежневым и добивался полного запрета на испытания ядерного оружия и упрощения эмиграции. Тогда же он произнес речь в Московском государственном университете, встретился с советскими диссидентами и добился разрешения на выезд из страны Мстислава Ростроповича.
Свой следующий визит в СССР он нанёс в 1978 году. У него состоялась еще одна встреча с Брежневым, и еще раз он встречался с диссидентами. Кроме того сенатор принял участие в работе Международной конференции по первичной медико-санитарной помощи Всемирной организации Здравоохранения (ВОЗ) и детского фонда ООН (ЮНИСЕФ) в Алма-Ате.
В 1986 году Эдвард Кеннеди отправился в Москву на встречу уже с новым лидером СССР — Михаилом Горбачёвым. На встрече обсуждались вопросы контроля за ядерным оружием и проблемы еврейской эмиграции из СССР. Сенатор сделал обращение к советским гражданам по 1 программе ТВ и дал интервью В. С. Зорину (сокращенный вариант обращения транслировался в программе «Время»).
Четвёртый визит сенатора в СССР состоялся в 1990 году.
В июне 1964 года повредил позвоночник в результате авиакатастрофы. Полгода провел в госпитале. Периодически вынужден носить корсет.
В мае 2008 года Кеннеди был прооперирован по причине опухоли мозга. Операция прошла успешно.
20 января 2009, во время торжественной церемонии инаугурации 44-го президента США Барака Обамы Кеннеди упал в обморок. Его доставили в Вашингтонский медицинский центр, в отделение нейрохирургии, что послужило поводом для слухов о его тяжелом состоянии. Однако, по словам Эдварда Олиси, заведующего отделением нейрохирургии, в приемные покои которого доставили сенатора, Кеннеди быстро пришел в сознание, а причиной обморока стало переутомление.
Сенатор Кеннеди скончался от опухоли мозга 25 августа 2009 года в своем доме, спустя 2 недели после смерти своей старшей сестры Юнис (1921—2009). В заявлении, сделанном после смерти сенатора, его семья благодарила «каждого, кто заботился и помогал ему в течение последних лет, и каждому, кто был вместе с ним в его неустанном марше правопорядка». Президент Обама отметил, что смерть Кеннеди «потеря экстраординарного лидера» и что у него с супругой сжались сердца, когда они узнали о смерти сенатора. После смерти Эдварда Кеннеди его сестра Джин осталась единственным живым ребенком Джозефа и Роуз Кеннеди.
Гроб с телом покойного Эдварда Кеннеди доставили в библиотеку им. Джона Кеннеди в Бостоне, где с покойным пришли проститься 50 тыс. человек. После чего траурная процессия направилась в сторону собора, где состоялось отпевание и на котором присутствовали президент Барак Хуссейн Обама, вице-президент Джозеф Байден, бывшие президенты США Уильям Клинтон и Джордж Буш-младший (он также представлял на похоронах своего отца президента Джорджа Буша-старшего), а также 3 бывших вице-президента США, 58 действующих и 21 бывших сенаторов и члены Палаты Представителей.
После этого тело сенатора Кеннеди было доставлено в Вашингтон, где он был похоронен на Арлингтонском кладбище, рядом с могилами братьев.
Всего за время своей службы сенатором Кеннеди был автором более чем 2500 законопроектов. Из этих законопроектов несколько сотен стали законами. По мнению консервативного сенатора-республиканца Орина Хэтча: «Его братья были великими людьми, но они не смогли бы снести его ношу законодателя». (Time. — 1991. — April 29. — p. 28.)
В 1967 г. назван среди 10 выдающихся молодых людей США (US Jr CofC)
Незадолго до смерти Эдварда Кеннеди, 30 июля 2009 года, было объявлено о том что президент США Барак Обама наградит его высшей гражданской наградой США Президентской медалью Свободы.
Фантастический роман, в котором Эдвард Кеннеди является президентом США и объектом покушения. После опубликования роман вызвал скандал. В 1990-х годах вышел на русском языке, но в русском издании Эдварда Кеннеди заменила выдуманная героиня — президент Флорентина Кейн.
Книга для детей. Взляд на политику и Вашингтон с точки зрения собаки сенатора Сплаща.
Мемуары сенатора.