К шестнадцатилетию получил в подарок фотоаппарат Кодак. Снимал в Чикаго, в 1906 перебрался в Калифорнию, женился (1909). Открыл фотостудию (1911). К началу 1920-х порвал с пикториализмом ради так называемой прямой фотографии (англ. straight photography). Сблизился с А.Стиглицем, П.Стрендом.
В 1923 оставил семью и вместе со своей ассистенткой Тиной Модотти отправился в Мексику. Познакомился с Фридой Кало и Диего Риверой. В 1932 вместе с Анселом Адамсом основал группу f/64. В 1937 получил стипендию фонда Гуггенхайма. Создал ряд фотонатюрмортов. Иллюстрировал книги, в том числе – Листья травы Уитмена (1941). Начал работать с цветом (1947).
Последние фотоработы относятся к 1948, потом Уэстон, страдая от болезни Паркинсона, перестал снимать.
Творчество Уэстона, связанное с американским и мировым авангардом, стало одним из крупнейших явлений в фотоискусстве XX в.