Основная тема работ Уайета — провинциальный быт и американская природа. В основном, на его картинах изображены окрестности его родного города Чеддс-Форд, штат Пенсильвания, и города Кашинг, штат Мэн, где художник жил летом. Использовал темперу и акварель (за исключением ранних экспериментов с маслом).
Эндрю был младшим ребёнком в семье Ньюэлла Конверса и Каролины Уайетов. Обучался дома по причине плохого здоровья. Рано начал рисовать, учился живописи у отца. Историю искусства Уайет изучал самостоятельно.
Первая персональная выставка акварелей Эндрю Уайета состоялась в Нью-Йорке в 1937 году, когда ему было 20 лет. Все работы, выставленные на ней, были довольно быстро распроданы. В начале своей карьеры Уайет также немного занимался иллюстрированием книг, как его отец, но вскоре прекратил это.
В 1940 году Уайет женился на Бетси Джеймс. В 1943 году у супругов родился сын Николас, а ещё через три года появился на свет второй ребёнок Джеймс (Джейми). В 1945 году Уайет потерял отца (тот погиб в катастрофе). Примерно в это время окончательно сформировался реалистический стиль Уайета.
В 1948 году на ферме семейства Ольсен в штате Мэн Уайет написал свою самую известную картину - «Мир Кристины». Содержание картины глубоко трагично, и даже без комментария она вызывает у зрителя смутное чувство тревоги: непонятно, чем вызвано напряжение героини и её настороженный взгляд в сторону строений. Важно знать, что на картине – реальная девушка, Кристина Ольсен. У неё были парализованы ноги. Она жила на глухой ферме в те времена, когда ещё не было ни телевидения, ни Интернета. Весь её мир – это мир, ограниченный линией горизонта.
В течение всего последующего времени Уайет попеременно жил в Пенсильвании и Мэне, практически не покидая восточное побережье США. Стиль художника практически не менялся, хотя со временем картины Уайета становились более символическими, уходя в сторону магического реализма.