Жил в конце XIV — начале XV века. Сведения о нём извлекаются только из его собственных сочинений.
В молодости жил со Стефаном Пермским в Ростове в монастыре Григория Богослова, именуемом «Затвор». Изучил там греческий язык и хорошо усвоил библейские, святоотеческие и агиографические тексты.
Возможно, побывал в Константинополе, на Афоне, в Иерусалиме.
Вероятно, в 1380 году Епифаний оказался в Троицком монастыре под Москвой в качестве «ученика» уже знаменитого Сергия Радонежского. Занимался книгописной деятельностью.
После смерти Сергия в 1392 году Епифаний, видимо, перебрался в Москву на службу к митрополиту Киприану. Близко сошёлся с Феофаном Греком. В 1408 году во время нападения на Москву хана Едигея, Епифаний бежал в Тверь, где подружился с архимандритом Спасо-Афанасьева монастыря Корнилием, в схиме Кириллом, с которым впоследствии переписывался; в одном из своих посланий он высоко отзывался о мастерстве и работах Феофана Грека, его уме и образованности. В этом письме Епифаний и себя называет «изографом».
В 1410-е годы Епифаний вновь поселился в Троице-Сергиевом монастыре, заняв высокое положение среди братии: «бе духовник в велицей лавре всему братству». Умер там около 1420 года (не позже 1422) в сане иеромонаха. Б.М. Клосс относит смерть Епифания Премудрого к концу 1418 – 1419 гг. Основанием для этого послужил список погребенных в Троице-Сергиевой лавре, составители которого отметили, что Епифаний умер «около 1420 г.» (Список погребенных в Троицкой Сергиевой лавре от основания оной до 1880 г. М., 1880. С. 11 – 12). Историк соотнес это указание со свидетельством древнейшего пергаменного Троицкого синодика 1575 г. В его начальной части записаны три Епифания, один из которых – несомненно Епифаний Премудрый. Затем в этом источнике отмечено имя княгини Анастасии, супруги князя Константина Дмитриевича, о которой из летописи известно, что она скончалась в октябре 6927 г. [Полное собрание русских летописей. Т. I. Вып. 3. Л., 1928. Стб. 540 (Далее: ПСРЛ)]. При мартовском летоисчислении это дает октябрь 1419 г., при сентябрьском стиле – октябрь 1418 г. Поскольку Епифаний Премудрый скончался ранее княгини Анастасии, его смерть следует отнести ко времени до октября 1418 г. или до октября 1419 г. (Клосс Б.М. Указ. соч. С. 97). Но первая из этих двух дат отпадает по той причине, что Епифаний приступил к написанию «Жития» Сергия только в октябре 1418 г. (в предисловии к нему агиограф сообщает, что после смерти Сергия прошло уже 26 лет, т.е. подразумевается дата 25 сентября 1418 г.). Таким образом выясняется, что Епифаний Премудрый скончался в промежуток между октябрем 1418 г. и октябрем 1419 г. Мы имеем возможность уточнить дату смерти Епифания, благодаря тому, что его имя упоминается в рукописных святцах в числе «русских святых и вообще особенно богоугодно поживших», но официально не канонизированных Церковью. В частности, по данным архиепископа Сергия (Спас-ского), оно встречается в составленной в конце XVII – начале XVIII в. книге «Описание о российских святых», неизвестный автор которой расположил памяти русских святых не по месяцам, а по городам и областям Российского царства. Другая рукопись, содержащая имена русских святых, была составлена во второй половине XVII в. в Троице-Сергиевом монастыре и поэтому богата памятями учеников Сергия Радонежского. Изложение в ней идет не по городам, как в первой, а по дням года. Оба этих памятника называют днем памяти Епифания 12 мая. Архиепископ Сергий в своей работе также пользовался выписками из рукописных святцев конца XVII в., присланных ему жителем Ростова Н.А. Кайдаловым. Их оригинал сгорел в пожар 7 мая 1868 г. в Ростове, но выписки, сделанные из них, полны. В них внесено немало неканонизированных русских святых, в том числе и Епифаний Премудрый. Днем памяти, а следовательно и кончины, Епифания в них названо 14 июня. [Сергий (Спасский), архиепископ. Полный месяцеслов Востока. Т. I. М., 1997. С. 257, 380 – 384, Т. III. М., 1997. С. 558]. Учитывая, что Епифаний Премудрый, судя по всему, происходил из Ростова, а также то, что 12 мая отмечается память св. Епифания Кипрского, соименного Епифанию Премудрому, становится понятным, что точная дата кончины агиографа содержится в источнике ростовского происхождения. На основании этого, зная год смерти Епифания, можно с достаточной степенью уверенности полагать, что Епифаний Премудрый скончался 14 июня 1419 г. Правда в последнее время появилось утверждение, что он умер гораздо позже. По мнению В.А. Кучки-на, свидетельство об этом находим в «Похвальном слове Сергию Радонежскому», принадлежащему перу Епифания. В нем имеется упоминание о раке мощей преподобного, которую целуют верующие. На взгляд исследователя, эта фраза могла появиться только после 5 июля 1422 г., когда во время «обретения мощей» Сергия его гроб был выкопан из земли, а останки положены в специальную раку. Этим словом в христианской церкви ныне именуют большой ларец для хранения останков святых. Раки ставились в храме, обычно на возвышении, и делались в форме саркофага, иногда в виде архитектурного сооружения. Отсюда В.А. Кучкин делает два вывода: во-первых, «Слово похвальное Сергию Радонежскому» было написано Епифанием Премудрым после 5 июля 1422 г., а во-вторых, оно появилось не ранее «Жития» Сергия, как полагают в литературе, а позже его. (Кучкин В.А. О времени написания Слова похвального Сергию Радонежскому Епифания Премудрого // От Древней Руси к России нового времени. Сборник статей к 70-летию Анны Леонидовны Хорошкевич. М., 2003. С. 417). Однако, как выяснил тот же В.А. Кучкин, слово «рака» в древности имело несколько значений. Хотя чаще всего оно обозначало «гробницу, сооружение над гробом», встречаются примеры его употребления в значении «гроб» (Там же. С. 416. Ср.: Словарь русского языка XI – XVII вв. Вып. 21. М., 1995. С. 265). Если же обратиться непосредственно к тексту Епифания и не «выдергивать» из него отдельное слово, то становится понятным, что в «Похвальном слове Сергию» агиограф вспоминал события 1392 г., связанные с похоронами преподобного. Многие из знавших троицкого игумена не успели на его погребение и уже после смерти Сергия приходили на его могилу, припадая к его надгробию чтобы отдать ему последние почести (См.: Клосс Б.М. Указ. соч. С. 280 – 281). Но окончательно в ошибочности рассуждений В.А. Кучкина убеждает то, что в средневековье существовал широко распространенный обычай устанавливать пустые раки над местом захоронения святого или, иными словами, над мощами, находившимися под спудом. При этом зачастую они ставились над гробом святого еще задолго до его прославления. Так, над могилой Зосимы Соловецкого (умер в 1478 г., канонизирован в 1547 г.) его ученики поставили гробницу «по третьем же лете успениа святаго» (Мельник А.Г. Гробница святого в пространстве русского храма XVI – начала XVII в. // Восточнохристианские реликвии. М., 2003. С. 533 – 534, 548).
Ему принадлежат «Житие преподобного Сергия», материалы к которому он начал собирать уже через год после смерти преподобного, а кончил написание около 1417—1418 годов, через 26 лет по смерти Сергия. Оно использовано, часто буквально, в «Житии Сергия» архимандрита Никона. В списках XV века это житие встречается очень редко, а большей частью — в переделке Пахомия Серба. Также написал «Слово похвально преподобному отцу нашему Сергею» (сохранилось в рукописи XV и XVI веков).
Вскоре после смерти Стефана Пермского в 1396 году Епифаний закончил «Слово о житии и учении святого отца нашего Стефана, бывшаго в Перми епископа». Известно порядка пятидесяти списков XV—XVII веков.
Епифанию приписываются также «Сказание Епифания мниха о пути в святой град Иерусалим», введение к Тверской летописи и письмо тверскому игумену Кириллу.