Дебютировал в ноябре 1984 года. В 1986 году в 15-раундовом бою при разногласии судейских записок победил Дуайта Мохаммеда Кави. В 1987 году защитил свой титул в бою с Генри Тилманом. В том же году в объединительном поединке победил Рики Парки. В августе 1987 года защитил титулы в бою с Осси Окассио.
В декабре 1987 года более убедительно победил Дуайта Мохаммеда Кави, на этот раз нокаутом в 4-м раунде. В 1988 году завершил объединение титулов, победив Карлоса Де Леона. Эвандер Холифилд стал первым абсолютным чемпионом мира в первом тяжелом весе.
После этого Эвандер Холифилд решил подняться в тяжелый вес. В июле 1988 года победил Джеймса Тиллиса.
В декабре 1988 года Холифилд встретился с бывшим чемпионом в тяжелом весе Пинклоном Томасом. Холифилд имел большое преимущество. После окончания 7-го раунда избитый Томас тяжело дошёл до своего угла, и его тренер сразу же принял решение прекратить бой.
В марте 1989 года Холифилд в 10-м раунде нокаутировал бывшего чемпиона Майкла Доукса.
В июле 1989 года Холифилд вышел на ринг против бразильца Эдилсона Родригеса. В середине 2-го раунда Холифилд пробил правый хук в висок. Родригес сразу же рухнул на канвас. Рефери досчитал до 10, и зафиксировал нокаут. Бразилец лежал на канвасе больше минуты.
В ноябре 1989 года состоялся бой двух непобежденных боксеров - Эвандера Холифилда и Алекса Стюарта. Холифилд был 1-м сильным противником Стюарта в карьере. В бою Стюарт получил рассечение на левым глазом уже в первом раунде. Весь бой доминировал Холифилд, причем Стюарт несколько раз был на грани нокдауна, но все же устоял. После 8-го раунда тренер Стюарта попросил врача осмотреть боксера. Врач решил остановить бой.
В 1990 году победил Симуса Макдонафа. В том же году планировался супербой - Эвандер Холифилд против Майка Тайсона. Однако Тайсон проиграл Джеймсу Дагласу. В октябре 1990 Холифилд нокаутировал Дагласа и стал абсолютным чемпионом мира в тяжелом весе.
В 1991 году в 1-й защите Холифилд встретился с легендарным Джорджем Форманом. Во 2-й защите он нокаутировал не очень известного Берта Купера. Купер не котировался в рейтингах, поэтому ВБС (WBC) отказалось санкционировать этот бой как чемпионский. В 1992 году Холифилд победил другого легендарного бойца - Ларри Холмса.
В ноябре 1992 года состоялся зрелищный поединок двух небитых звезд мирового бокса, находящихся на пике своих возможностей. Эвандеру Холифилду противостоял амбициозный Риддик Боу. Холифилд выбрал неверную тактику на бой - он ввязался в открытый бой с более мощным противником. В 11-м раунде Холифилд побывал в нокдауне. После 12 раундов судьи единогласно присудили Боу победу. Поединок был назван боем года по версии журнала "Ринг".
В 1993 году Эвандер Холифилд провел 2-й бой с Алексом Стюартом и без труда победил.
Ровно через год после поражения Эвандер Холифилд вышел на реванш против Риддика Боу. Боу к тому времени лишили титула WBC за отказ от встречи с обязательным претендентом на титул Леннокса Льюиса. На этот раз Холифилд угадал с тактикой. Он действовал от обороны, однако этого могло не хватить для победы. Бой был равным. После 12 раундов судьи большинством голосов объявили Холифилда победителем. Эвандер Холифилд стал во 2-й раз чемпионом мира в тяжелом весе.
В 1994 году Холифилд встретился с небитым Майклом Мурером - бывшим чемпионом мира в полутяжелом весе. По решению большинства голосов судей Холифилд проиграл бой.
В 1995 году он в упорном 10-раундовом поединке победил Рэя Мерсера.
В том же году состоялся заключительный бой трилогии Эвандер Холифилд - Риддик Боу. Поединок пошёл по сценарию первого боя. В одном из раундов Холифилд послал Боу в нокдаун, после чего в течение 2-х минут не смог его добить. В 8-м раунде Ридик Боу поймал Холифилда, резко пошедшего вперёд, встречным ударом, в результате чего Холифилд оказался в нокдауне, встав на счёт 9. Сразу же за этим последовала атака Боу, снова отправившая Холифилда на канвас. Рефери остановил бой, засчитав технический нокаут. Это было 1-е поражение Холифилда досрочно.
В 1996 году он вышел на бой против малоизвестного бывшего полутяжа Бобби Чеза. Холифилд доминировал весь бой. Значительная часть его ударов приходилась в цель. В начале 3-го раунда Холифилд зажал Чеза у канатов и провел мощную атаку. Чез с трудом удерживался на ногах. Рефери вмешался и решил отсчитать стоячий нокдаун. Зал недовольно загудел. Между 5-м и 6-м раундами Чез пожаловался на боль в глазах. Его осмотрел врач. По совету доктора бой прекратили.
В ноябре 1996 года Эвандер Холифилд вышел на ринг против чемпиона мира в тяжёлом весе по версии WBA Майка Тайсона. В конце 6-го раунда Холифилд провёл встречный левый хук. Тайсон рухнул на канвас. Он поднялся на счёт 5. Холифилд попытался его добить, но боксёры увязли в клинче. В конце 10-го раунда Холифилд провёл правый кросс в челюсть. Тайсон пошатнулся. Холифилд выбросил ещё несколько кроссов. Тайсон попытался войти в клинч, но не смог. Холифилд пробил точно в подбородок встречный правый кросс. Тайсона повело назад. Он опёрся на канаты. Холифилд обрушил град ударов на противника. Чемпион находился в состоянии грогги, и не отвечал. В это время прозвучал гонг. Комментаторы Showtime сказали, что гонг спас Тайсона. В начале 11-го раунда Холифилд провёл левый джеб в голову, затем ещё раз левый джеб. После этого он провел правый кросс в голову и тут же левый хук. Затем выбросил короткий левый хук в подбородок. Затем ещё один левый хук и правый кросс в подбородок. После этого он провёл левый хук и правый апперкот. Все удары пришлись в цель. Тайсон не отвечал. Затем претендент провёл два хука - левый и правый мимо. Тайсон ушёл от ударов, оттойдя к канатам. Холифилд бросился за ним и пробил длинный правый прямой в подбородок. Рефери вмешался и прекратил бой. Тайсон решение не оспаривал.
В июле 1997 года состоялся 2-й бой между Эвандером Холифилдом и Майком Тайсоном. В конце 3-го раунда во время клинча Тайсон откусил противнику задне-верхнюю часть правой ушной раковины (дарвинов бугорок). Холифилд запрыгал от боли. Рефери Миллс Лейн приостановил бой. Доктор осмотрел чемпиона и сказал, что он может продолжать бой. Рефери оштрафовал Тайсона на два очка. После возобновления боя претендент попытался укусить чемпиона за левое ухо. В перерыве между 3-м и 4-м раундами бой остановили. Началась потасовка. Секьюрити и полиция прекратили беспорядки на ринге. Тайсон был дисквалифицирован. В послематчевом интервью телеканалу Showtime Миллс Лейнс сказал, что остановил бой так как Тайсон дважды нарушил правила: в 1-й раз он его оштрафовал на два очка, во 2-й раз — дисквалифицировал.
В ноябре 1997 года Холифилд в объединительном поединке встретился во 2-й раз с Майклом Мурером. Холифилд избил Мурера, послав его в нокдаун в 5-м раунде, затем дважды в 7-м и дважды в 8-м раундах. После 8-го раунде по совету врача Флипа Хомански бой остановили.
В сентябре 1998 года он по очкам победил не очень известного Вона Бина.
В марте 1999 года состоялся бой за звание абсолютного чемпиона между Эвандером Холифилдом и Ленноксом Льюисом. Несмотря на ощутимое преимущество Льюиса, судьи неожиданно дали ничью.
В том же году состоялся реванш. На этот раз бой был более равным, но на этот раз судьи признали победителем Леннокса.
После боя Льюиса обязали встретиться с обязательным претендентом Джоном Руисом. Он отказался, за что его по решению суда лишили титула ВБА (WBA).
В августе 2000 года состоялся бой за вакантный титул WBA в тяжелом весе между Эвандер Холифилдом и Джоном Руисом. Бой проходил в средней и ближней дистанции. Никто из боксёров не имел преимущества. По итогам 12-ти раундом судьи близким решеним объявили победителем Холифилда, который стал 4-х кратным чемпионом мира в тяжёлом весе. В послематчевом интервью телеканалу Showtime Руис заявил, что считает, что его обокрали судьи. Холифилд же сказал, что без проблем даст реванш противнику.
В марте 2001 года состолся 2-й бой между Эвандером Холифилдом и Джоном Руисом. Большая часть боя была похожа на 1-й поединок. В начале 11-го раунда Руис пробил правый хук в голову противника. Холифилд рухнул на канвас. Он поднялся на счёт 6. После возобновления боя Руис ринулся его добивать. Холифилд сразу заклинчевал и несколько секунд не отпускал противника. После того как рефери смог их разнять Руис вновь начал атаковать. Холифилд пытался клинчевать, но не всегда это получалось. Он почти не отвечал, в то время как у претендента получались успешные серии в голову. Весь раунд Холифилд был на грани нокаута. По окончании поединка судьи единогласно объявили победителем Джона Руиса.
В декабре 2001 года Холифилд встретился с Джоном Руисом в 3-й раз. В бою была зафиксирована спорная ничья.
В июне 2002 году Эвандер Холифилд встретился с Хасимом Рахманом. В бою произошло столкновение головами в результате которого у Рахмана образовалась гематома над левым глазом. В середине 8-го раунда рефери приостановил бой, и отвёл Рахмана в доктору. Доктор сказал, что он может продолжать бой, если только видит. Рахман, сказал, что у него перед глазами всё расплывается. Бой был прекращён. Так как гематома образовалась в результате столкновения головами, то победитель определялся на основании счёта судей. При оглашении оценки в пользу Рахмана зал недовольно загудел. Раздельным решением судей победу отдали Холифилду.
В 2002 году Льюиса обязали встретиться с Крисом Бёрдом. Он отказался, и титул МБФ (IBF) стал вакантным. Претендентами назначили Бёрда и Холифилда. Бёрд отбегался от Холифилда и стал чемпионом мира.
В 2003 году Эвандер Холифилд встретился с Джеймсом Тони. После нокдауна в 9-м раунде секунданты Холифилда остановили бой.
В 2004 году Холифилд безоговорочно уступил известному джебберу Ларри Дональду. После этого он ушёл из бокса.
Однако в 2006 году он принял решение вернуться. Сначала одолел малоизвестного Джереми Бейтса, затем бывшего претендента Фреса Окендо.
В марте 2007 года Холифилд встретился с Винни Маддалоуном. В конце 1-го раунда произошло столкновение головами в результате которого Маддалоун получил рассечение на лбу. Рефери приостановил бой, позволив доктору осмотреть рану. После этого бой продолжился. В середине 2-го раунда ситуация повторилась: вновь рефери проистановил бой, и вновь доктор осмотрел рану, после чего бой вновь возобновили. В конце 3-го раунда Холифилд прижал противника к канатам и провел несколько серий мощных хуков с обеих рук. Маддалоун смог выбраться и попытался спастись в клинче. Рефери разнял боксеров. Сразу же тренер Маддалуона просигналил рефери о прекращении боя. Рана Маддалоуна в тому времени сильно кровоточила.
В июне 2007 года Холифилд победил Лу Савариза.
В октябре 2007 года Холифилд в России встретился с небитым Султаном Ибрагимовым. Ибрагимов отдал центр ринга Холифилду и за счет скорости перестукивал его по очкам. Временами Холифилду удавались точные удары. Но этого не хватало. Холифилд проиграл 9-й раз в карьере.
В декабре 2008 года состоялся бой между Эвандером Холифилдом и Николаем Валуевым. Большую часть боя американец "танцевал" вокруг россиянина, изредка пробивая точные и чёткие крюки хотя выглядел намного лучше чемпиона. Валуев пытался бить джеб, но это не всегда помогало. Активных действий со стороны боксёров практически не было. В близком бою судьи отдали решением большинства голосов победу чемпиону. Зал решение освистал. В среде экспертов бокса мнения относительно победителя боя разделились: большая часть российских журналистов сочла, что победил россиянин, в том время как западные аналитики высказали мнение, что Холифилд был «ограблен» судьями.