Фабиано Сантакроче родился в семье итальянца и темнокожей бразильянки. В возрасте 2 лет он переехал в Италию, в Брианцу. Он начал свои футбольные выступления сначала в клубе «Бругерио», а затем в «Беллуско». Затем он играл в футбольной школе города Корреццана, откуда перешёл в «Комо». В сезоне 2004/2005 Сантакроче дебютировал в основном составе клуба. После банкротства «Комо», футболист остался без команды и перешёл в «Брешию». В возрасте 19 лет он дебютировал в Серии В, проведя 2 игры. В последующие сезоны, игрок смог завоевать место в основе клуба, где провёл 3 года.
29 января 2008 года Сантакроче перешёл в состав «Наполи», заплативший за трансфер защитника 5,5 млн евро. Фабиано стал третьим игроком «Брешии», который перешёл в стан неаполитанцев в течение 6 месяцев. 2 февраля он дебютировал в составе «азурри» в матче серии А с «Удинезе», в котором его клуб победил 3:1. Он смог быстро завоевать место в основе клуба, проведя в первые половину сезона 13 игр. В том же сезоне Сантакроче стал участником конфликта с одноклубником Эсекилем Лавесси: на ужине, организованном Мануeле Блази, Фабиано, в ответ на шутку Лавесси, бросил в аргентинца бокал; дальнейшей эскалации конфликта помешали одноклубники, успокоившие Лавесси. В июле 2008 года Сантакроче получил небольшую травму.
В сезоне 2008/2009 Сантакроче провёл 30 матчей. Следующий сезон начался для него тяжело: 23 сентября 2009 года, в матче с «Интером», получил травму мениска на правом колене, вследствие чего был прооперирован. 26 февраля 2010 года Сантакроче получил травму мениска, на этот раз на левом колене. Лишь 18 апреля, в игре с «Бари», он вернулся на поле и провёл оставшиеся матчи чемпионата. В общей сложности Сантакроче пропустил 7 месяцев, сыграв лишь в 5 матчах сезона.
1 июля 2011 года Сантакроче был арендован клубом «Парма» в рамках перехода в «Наполи» Блерима Джемаили. 15 октября он дебютировал в составе «Пармы» в матче против своего бывшего клуба, «Наполи», выйдя на замену на 87 минуте встречи.
21 августа 2007 года Сантакроче дебютировал в составе молодёжной сборной Италии в товарищеской игре с Францией, в которой итальянцы победили 2:1, заменив по ходу игры Марко Андреолли. 21 ноября 2007 года Фабиано был удалён за удар локтем в игре с молодёжной сборной Фарерских островов из-за чего был на долгое время дисквалифицирован и пропустил из-за этого Олимпиаду 2008. Лишь спустя год после начала дисквалификации он смог принимать участие в международных матчах. 18 ноября 2008 года, впервые после годичного перерыва, он сыграл матч с Германией. Несмотря на это, игрок не попал в заявку на молодёжный чемпионат Европы 2009.
5 октября 2008 года Сантакроче впервые был вызван в состав первой сборной Италии на матчи квалификации чемпионата мира с Болгарией и Черногорией, но на поле не выходил.
Сантакроче помолвлен с моделью и танцовщицей Барбарой Петрилло.