До тридцати пяти лет Де Андре имел проблемы с левым глазом. У него был частичный паралич века:
Когда началась война, семья Де Андре должна была искать убежища на ферме около Ревиньяно д’Асти, в Пьемонте. Отец мальчика, который был антифашистом, и которого искала полиция, присоединился к партизанам. Воспоминания о жизни в Ревиньяно д’Асти будут для Де Андре источником вдохновения вплоть до самых последних его произведений.
В 1945-ом году семья вернулась в Геную, где Фабрицио пошел в начальную школу. Сперва в школу Сестер Маркеллина, а позже в школу Чезаре Баттисти. Затем он поступает в Университет Генуи, в котором посещал медицинский и филологический курсы, прежде чем выбрал юридический факультет. Но когда оставалось шесть экзаменов до получения степени, Фабрицио решил выбрать другой путь — музыку. Он играл на виолончели, потом на гитаре, и выступал с несколькими джаз-бандами.
В октябре 1961-го года лейбл Karim выпускает первую пластинку Фабрицио Де Андре, формата «45 giri», со стандартной обложкой. Диск содержал две композиции — Nuvole barocche («Барочные облака») и E fu la notte («И пришла ночь»). В 1962-ом году Фабрицио женился на генуэзке Энрике Риньон (итал. Enrica Rignon). Она принадлежала к буржуазной семье и была на десять лет старше его. В том же году у пары родился первый и единственный сын — Кристиано, который последовав примеру отца, стал музыкантом и автором песен.
В последующие годы Де Андре пишет песни, которые сделали его известным более широкой публике и вскоре стали хитами: La guerra di Piero («Война Пьеро»), La ballata dell’eroe («Баллада о герое»), Il testamento di Tito («Завещание Тита»), La ballata del Miche («Баллада о Мике»), Via del Campo («Виа дель Кампо», бкувально «Улица Поля», это известная улица в Генуе), La canzone dell’amore perduto («Песня об утраченной любви»), La citta vecchia («Старый город»), Carlo Martello ritorna dalla battaglia di Poitiers («Возвращение Карла Мартелла после битвы при Пуатье»), сочиненную вместе с Паоло Вилладжо, и La canzone di Marinella («Песня Маринеллы»). В 1968-ом году «Маринелла» была записана и спета знаменитой итальянской певицей Миной.
В 1967-ом году вышел первый долгоиграющий диск Фабрицио Де Андре — Volume 1 («Том первый»), за которым следовали Tutti morimmo a stento («Все мы умерли в страданиях») и Volume 3 («Том третий») — обе пластинки попали на вершину итальянского хит-парада. Первая содержала личную версию «Eroina» («Героин») поэта Рикардо Маннерини (итал. Riccardo Mannerini), озаглавленную Cantico dei drogati («Гимн Наркоманов»).
В 1970-ом году Де Андре создает La buona novella («Благая весть») — название происходит от этимологии слова «Евангелие» — концептуальный альбом, основанный на апокрифическом рассказе о жизни Христа. Этот альбом стал очень известен, и особенно песня Il testamento di Tito («Евангелие от Тита»), в которой один из грабителей, распятых рядом с Христом, с пылом отвергает Десять Заповедей. Фабрицио Де Андре сочинил ряд песен, например, Preghiera in gennaio («Молитва в январе») и Si chiamava Ges? («Его звали Иисус»), в которых высказал близкие христианству мысли, и эти песни, кроме «Евангелие от Тита», также пели в церквях.
В 1971-ом году Де Андре написал еще один концепт-альбом — Non al denaro non all’amore n? al cielo («Ни деньгам, ни любви, ни небу»), — на основе книги стихов «Антология Спун Ривер» Эдгара Ли Мастерса. Название альбома представляет собой цитату из первого стихотворения «Антологии». Из 246 стихотворений Фабрицио отобрал только девять и постарался отстраниться от конкретных реалий американской жизни, сосредоточив внимание на более универсальных темах. Диск был представлен в интервью с Фернандой Пивано (итал. Fernanda Pivano), которая была первым итальянским переводчиком «Антологии». Имя Фабрицио Де Андре стало ассоциироваться с серьёзной литературой и поэзией, и некоторые из его песен попали в школьные учебники.
В 1973-ем году выходит Storia di un impiegato («История одного служащего») — наиболее политизированный альбом Фабрицио Де Андре. Он рассказывает историю безымянного клерка, в котором после долгих лет конформизма и эгоизма просыпается политическая сознательность. В конце концов служащий решает взорвать парламент. Storia di un impiegato вышел в период обострения внутренних беспорядков в Италии (см. Красные бригады).
На следующий год Де Андре издает Canzoni («Песни») — собрание своих переводов Жоржа Брассенса, Леонарда Коэна и Боба Дилана. Альбом включал несколько его старых песен из 60-х годов.
В 1975-ом году Фабрицио Де Андре (который развелся с Энрикой Риньон и начал отношения с фолк-певицей Дори Гецци (итал. Dori Ghezzi)) пишет в соавторстве с Франческо Де Грегори (итал. Francesco De Gregori), альбом Volume 8 («Том восьмой»). Лирика альбома свидетельствует о глубоком влиянии современной поэзии на творчество Де Андре . Несмотря на то, что после первого представления в начале 60-х годов, за исключением нескольких телевизионных эфиров, он всегда отказывался появляться на публике, в 1975-м году Де Андре начинает серию концертов. Кроме того он решает переехать на Сардинию, где покупает имение Аньята, рядом с Темпио Паусания, в северной части острова, и посвящает себя земледелию и скотоводству.
В 1977-ом году у Фабрицио Де Андре и Дори Гецци рождается дочь Луиза Виттория, а в 1978-ом году Фабрицио выпускает новый альбом, Rimini («Римини»). Большинство песен, входящих в этот альбом, написано вместе с молодым бардом из Вероны, Массимо Бубола (итал. Massimo Bubola).
В 1979-ом году начинается серия знаменитых «живых» концертов, где Де Андре аккомпанирует итальянская прогрессив-рок-группа Premiata Forneria Marconi (PFM). Из концертных записей в дальнейшем вышел двойной альбом. В конце августа Фабрицио Де Андре и Дори Гецци были похищены ради выкупа и держались в заключении в горах Супрамонте сардинскими бандитами. Их освободили через четыре месяца, по сообщениям выкуп был заплачен.
Этот драматичный эпизод и тяжелая жизнь сардинцев вдохновили Де Андре на создание нового альбома Indiano («Индеец»), вышедшего в 1981-ом году. На самом деле диск безымянный, а свое название получил в средствах массовой информации по изображению индейца на обложке, которое было аллегорией изолирования и покорения людей.
Поскольку Де Андре говорил в некоторых интервью, что в поиске денег ему помог отец, то, чтобы возместить ему затраты, он должен был начать тур вскоре после выхода альбома. Когда банду арестовала полиция, Фабрицио был вызван в суд в качестве свидетеля. Он выказал сострадание к некоторым из своих похитителей, так как его хорошо содержали, и объявил о своей солидарности с ними: «Они были настоящими заключенными, а не я». Эта фраза хорошо иллюстрирует мировоззрение Де Андре. Он также говорил, что понял то, что похитителями руководила нужда, но какого-либо сострадания к организаторам похищения он не демонстировал, поскольку те были богатыми людьми.
В 1989-ом году Фабрицио Де Андре и Дори Гецци вступают в законный брак. На следующий год издается новый альбом Le nuvole («Облака»), включающий две песни на генуэзском диалекте, одну — на галлурском или северо-сардинском — Monti di Mola («Горы Мола»), и одну на неаполитанском — Don Raffa? («Дон Рафаэль») — диалекте. Прошла новая серия триумфальных «живых» концертов, из которых получился двойной альбом 1991 Concerti («Концерты 1991»). В 1992-ом году Де Андре начинает еще одну серию «живых» концертов, в том числе впервые были даны театральные концерты.
Также в 1992-ом году, Генуя, родной город Колумба, праздновала юбилей открытия Америки. Де Андре был приглашен участвовать в выступлениях вместе с Бобом Диланом, но отказался, вспомнив об уничтожении индейцев.
Последний альбом Фабрицио Де Андре, Anime salve («Спасенные души»), был написан вместе с Ивано Фоссати (итал. Ivano Fossati) и вышел в 1996-ом году. Он включал песню Khorakhane («Хорахане»), посвященную цыганам мусульманам, Disamistade («Раздор»), переведенную на английский язык и исполненную американской рок-группой The Walkabouts, и Smisurata preghiera («Долгая молитва»), по мотивам новелл «Приключения и невзгоды Макроля Эль-Кавьеро» (исп. Empresas y Tribulaciones de Maqroll el Gaviero) колумбийского писателя и поэта Альваро Мутиса, Фабрицио исполнял также испанскую версию этой песни — Desmedida plegaria (исп.).
В том же году выходит роман «Смешная участь» (итал. Un destino ridicolo), написанный в соавторстве с Алессандро Дженнари (итал. Alessandro Gennari). В 1997-ом году Де Андре начал новую серию театральных концертов, Anime salve. Вышел новый сборник его песен M’innamoravo di tutto («Влюбившись во всё»), который частично состоял из старых композиций. В трибьют вошла и «La canzone di Marinella», спетая в дуэте с Миной.
Летом 1998-го года концертное турне Anime salve было прервано из-за обнаруженных у Де Андре симптомов серьёзного заболевания, которое позднее было диагностировано как рак легких. Фабрицио Де Андре умер в больнице онкологического института Милана 11 января 1999-го года, в 02:30. На похороны, состоявшиеся 13 января в Генуе в базилике Кариньяно (итал. Basilica di Santa Maria Assunta in Carignano), собралось около 10 тыс. человек, среди которых были его друзья, деятели политики и культуры. После кремации, совершенной на следующий день, прах Фабрицио Де Андре погребли в семейной часовне на кладбище Стальено (итал. Cimitero di Staglieno).
В 2003-ем году вышел альбом, посвященный памяти Фабрицио Де Андре — «Faber, Amico Fragile», в записи которого приняли участие известные итальянские музыкальные исполнители. Некоторые из них известны и в России. Например, Адриано Челентано, исполнивший композицию «La guerra di Piero» из этого альбома.
В витрине музыкального магазина на улице Виа дель Кампо была выставлена гитара Фабрицио Де Андре.
Premiata Forneria Marconi в память о совместных выступлениях исполняют на своих концертах интерпретации его песен.
В честь Фабрицио Де Андре была учреждена специальная премия, которой в 2007-ом году были награждены Джан Пьеро и Джанфранко Ревербери (итал. Gian Piero Reverberi, Gianfranco Reverberi).