Член КПСС с 1940. С февраля 1950 по август 1955 гг. — председатель Пензенского облисполкома. В 1955—1959 гг. — заместитель министра сельского хозяйства РСФСР. В 1959—1960 гг. — Министр хлебопродуктов РСФСР. В 1960—1964 гг. — Первый секретарь Ставропольского крайкома КПСС.
Член ЦК КПСС с 1961. Заведующий сельскохозйственным отделом ЦК КПСС в 1964-76. Секретарь ЦК КПСС с 1965. Член Политбюро ЦК КПСС с 1971.
Участвовал в событиях осени 1964 года, повлёкших отставку Н. С. Хрущёва (у него собирались члены Политбюро).
А. Н. Косыгин считал, что Кулаков распускает о нем сплетни «о его близости с Людмилой Зыкиной»:
3 февраля 1978 года в связи с 60-летием был удостоен звания Героя Социалистического Труда.
4 июля 1978 года на Пленуме ЦК КПСС подвергся критике за неудовлетворительное состояние сельского хозяйства.
5 июля 1978 года отметил 40-летие свадьбы.
Имел заболевание желудка (проводилась успешная резекция после обнаружения рака в 1969 году), скоропостижно скончался в ночь на 17 июля 1978 года от паралича сердца после семейного скандала. Академик Е. И. Чазов, возглавлявший в тот период кремлевскую медицину, в своих воспоминаниях о смерти Кулакова подтверждает это заключение.
Был кремирован, урна с прахом помещена в Кремлёвской стене на Красной площади в Москве.
На похоронах Кулакова отсутствовали Л. И. Брежнев, А. Н. Косыгин, М. А. Суслов, В. В. Гришин. Комиссию по организации похорон возглавлял А. П. Кириленко. На траурном митинге выступал М. С. Горбачёв (также выходец из Ставропольского края), ставший преемником Кулакова на посту секретаря ЦК по сельскому хозяйству. Это было первое выступление Горбачёва на Красной площади и появление на трибуне Мавзолея.
Рассматривался как один из возможных преемников Брежнева, однако в ночь с 16 на 17 июля 1978 года он, как сообщил ТАСС, «скончался от острой сердечной недостаточности с внезапной остановкой сердца» . Существуют однако версии убийства Кулакова и даже самоубийства .
Ф. Т. Моргун также склонялся к версии об убийстве Ф. Д. Кулакова.
Михаил Смиртюков вспоминал: "Брежнев вначале пить не любил. Но когда он стал первым секретарем, ему пришлось взяться за рюмку — неудобно было не пить с секретарями обкомов. У некоторых министров в комнатах отдыха появились солидные запасы спиртного. И они там не залеживались без дела. Такой же бар в ЦК был у члена Политбюро Кулакова. Его считали просто больным алкоголизмом. Мне говорили, что он от этого и умер. Когда его нашли мертвым, у кровати стояли две пустые бутылки из-под коньяка".