Фёдор Юрьевич Ромодановский происходил из старинного рода князей Стародубских, которые, в свою очередь, вели род от Рюрика через Всеволода Большое Гнездо и сына его Ивана Всеволодовича, получившего от брата своего, великого князя Ярослава Всеволодовича в удел Стародуб. Праправнук этого князя Ивана, князь Фёдор Андреевич Стародубский, имел сына князя Василия Ромодановского. В Бархатной Книге записано:
Таким образом, князь Василий Федорович Стародубский, прямой потомок Рюрика, живший во второй половине XV века, первый начал называться и писаться Ромодановским. Отец Фёдора Юрьевича был сперва стольником, позднее — боярином.
С малых лет князь Фёдор, будучи сыном приближённого царя Алексея Михайловича, находился при дворе. Когда в 1672 году праздновалось рождение Петра Алексеевича, то в числе десяти дворян, приглашенных к родинному столу в Грановитой Палате, князь Фёдор Юрьевич Ромодановский был показан первым. В боярской книге в это время он пишется как ближний стольник.
Резкое возвышение Ромодановского происходит в первые годы самостоятельного царствования Петра I. Князь поддержал юного царя в борьбе с сестрой Софьей; именно ему был поручен надзор за заключённой в Новодевичьем монастыре царевной. Встав во главе Преображенского приказа, Ромодановский участвовал во всех затеях Петра, начиная с его «потешных походов». Знаком доверия царя к Ромодановскому было то, что он, отправляясь в Азовский поход, оставил его вместо себя в Москве с небывалым доселе титулом князя-кесаря:
Показательным моментом является и обширная переписка Петра с князем, в которой царь упоминает обо всех важнейших вопросах внутренней и внешней политики, не боясь спрашивать у Ромодановского совета и адресует свои письма «Государю князю Фёдору Юрьевичу». Ромодановский, так же, как и фельдмаршал граф Борис Шереметев, имел право входить в кабинет Петра I в любое время без доклада.
Фёдор Юрьевич Ромодановский сыграл решающую роль в подавлении Стрелецкого бунта 1698 года, случившегося в отсутствие Петра I, находившегося в Европе с Великим Посольством. В 1701 году, после сильного пожара, опустошившего Москву, князь Фёдор Юрьевич занимался отстраиванием вверенной ему столицы.
В частном обиходе Фёдор Юрьевич жил укладом старинного боярина, любил и почитал старые нравы и придерживался старинных обычаев; был гостеприимен, но требовал от всех к себе особого почтения. В обществе перед ним все стояли. «Никто не смел въезжать к нему во двор, — сам Государь оставлял свою одноколку у ворот его». Дом князя Ромодановского находился в Москве, на Моховой, около Каменного моста; на столбах у него было изображение родового герба князей Ромодановских: чёрного крылатого дракона в золотом поле. Во дворе дома князя находились ручные медведи, один из которых приветствовал посетителей, поднося каждому чару крепчайшей перцовки, которую обязательно было выпить, чтобы не быть оцарапанным зверем.
Ближайший исполнитель предначертаний Петра, Фёдор Юрьевич не всегда одобрял его поступки: так, между прочим, он не приветствовал женитьбу Петра на Екатерине. Это объясняется тем, что его дочь Федосья Фёдоровна была супругой родного дяди царевича Алексея, брата первой супруги Евдокии Фёдоровны.
Так как сын Ромодановского Иван был женат на Анастасии Фёдоровне Салтыковой, сестре жены царя Ивана V, то Фёдор Юрьевич был близким свойственником Петра I; дочь Ивана — Головкина Екатерина Ивановна.
Другим сыном Фёдора Юрьевича был Иван Фёдорович, унаследовавший звание князя-кесаря и ставший последним мужским представителем рода Ромодановских.
Умер князь Ромодановский в преклонном возрасте, 17 сентября 1717 года; похоронен в Александро-Невской лавре.
Пожалуй, единственным из современников, кто оставил субъективный отзыв о характере и деятельности князя Ромодановского, был Б. И. Куракин, упомянувший о нём в своей «Гиштории о царе Петре Алексеевиче и ближних к нему людях»:
Образ князя появляется в романе А. Н. Толстого «Пётр I», где Ромодановский описан как верный сподвижник царя, жёсткий, беспощадный, готовый на любые меры ради сохранения власти Петра. В современной литературе образ князя встречается в романе Анатолия Брусникина «Девятный Спас»: