По рождению принадлежал к семейству Борромео из высшей знати Милана. Двоюродный брат Карло Борромео и кардинала Альтемпса. Учился богословию и праву в Павии, классическим языкам и словесности — в Риме. Испытал здесь влияние Филиппо Нери, Чезаре Баронио, Роберто Беллармино. Папа Сикст V назначил его кардиналом 18 декабря 1587 года, 24 апреля 1595 он стал архиепископом Милана. Активно помогал городу и согражданам в период голода (1628 год) и во время чумной эпидемии (1630 год).
В 1602 году принял решение о строительстве Амброзианской библиотеки, в 1603 году ее строительство началось, в 1609 году она открылась для публики. Собрание картин и скульптур в ней стало началом Амброзианской пинакотеки (1618 год). В 1621 году учредил там же Амброзианскую художественную академию, первым президентом которой стал Джованни Баттиста Креспи.
По его повелению в Ароне (Новара) была начата работа над возведением — по рисунку Джованни Баттисты Креспи — гигантской статуи в честь его двоюродного брата, Святого Карло Борромео (канонизирован в 1610 году, работы были завершены лишь в 1698 году). Много сделал для процветания родного города, украшения его кафедрального собора, где кардинала Борромео потом и похоронили.
В 1685 году граждане Милана воздвигли в воротах Амброзианской библиотеки статую Федерико Борромео. Позднее он стал одним из персонажей знаменитого исторического романа Алессандро Мандзони Обрученные.