Феодор был родом из благородного, но малоизвестного семейства Ласкарисов из Константинополя. Его родителями были Мануил Ласкарис и Иоанна Кантакузина.
В 1199 году Феодор женился на Анне Ангел, дочери императора Алексея III Ангела и Ефросиньи Дуки-Каматерины. В результате этого брака он стал зятем для Евдокии Ангел.
Позже Феодор отличился в течение осады Константинополя участниками Четвёртого Крестового похода (1203—1204 годы). Когда город пал, то Феодор с женой бежали через Босфор в Вифинию; обосновавшись вместе с другими противниками латинян в Никее. Феодор был провозглашён императором Никеи в 1205 году. В это время оставшимися защитниками Константинополя императором уже не существующей Византии был провозглашён Константин Ласкарис. Но почти сразу же он был низложен латинянами.
Через некоторое время Феодор был побежден латинянами в битве при Эдремите, но вскоре латиняне были разбиты царём Болгарии Калояном в сражении при Адрианополе. Это временно остановило экспансию латинян, но после того, как императором Латинской империи стал Генрих Фландрийский в 1206 году военные дейстия продолжились.
Феодор вступил в союз с Калояном и повёл наступление в 1209 году. Ситуация была значительно осложнена вторжением бывшего императора Византии Алексея III и султана Рума в 1211 году. Но турки и бывший император были разгромлены в долине реки Меандр и при Антиохии Писидийской (причем султана Феодор лично одолел в поединке и обезглавил). Хотя опасность от Рума и Алексея III была нейтрализована, император Генрих победил Феодора в том же самом году и установил контроль Латинской империи над южным берегом Мраморного моря.
Несмотря на это поражение, Феодор был способен воспользоваться смертью Давида Великого Комнина, брата императора Алексея Трапезундского в 1212 году и расширять контроль Никейской империи над Пафлагонией.
В 1214 году Феодор заключил мирный договор с Латинской империей в Нимфее и в 1219 году женился на племяннице императора Генриха. Несмотря на преобладающие мирные отношения, Феодор напал на Латинскую Империю снова в 1220 году, но вскоре мир был восстановлен. Феодор умер в ноябре 1221 года, престол занял его зять, Иоанн III Дука Ватац.