Феофано стала женой шестнадцатилетнего Льва по результатам смотра невест, проведённого его родителями, императором Василием и Евдокией.
С большим торжеством зимой с 881-го на 882 год Лев обвенчался с Феофано. Позднее он признавался, что женился не по своей воле, а только из страха перед отцом.
Когда наследник престола Лев был оклеветан игуменом Сантаварином в заговоре на жизнь императора, то провёл вместе с женой около трёх лет под домашним арестом. Незадолго до смерти император Василий освободил своего сына и вновь провозгласил наследником престола.
После гибели отца на охоте, Лев в 886 году стал византийским императором. Набожная Феофано же начала проявлять себя на духовном поприще:
Лев к тому времени уже был видимо влюблён в Зою Заутцу, дочь начальника императорских телохранителей (она станет его второй женой после смерти Феофано). Несмотря на свою набожность, Феофано страдала от неверности мужа. Когда ей стало известно об отношении Льва к Зое, она пожаловалась свёкру — императору Василию. Лев позднее вспоминал об этом инциденте: «Придя к блаженному моему отцу, она возвела на меня клевету, будто я общаюсь с Зоей, дочерью Заутцы. Не внимая моим оправданиям и просьбам, он тотчас же выдрал меня за волосы и, бросив на землю, избивал и топтал ногами, пока я не стал обливаться кровью». Симеон Логофет сообщает о начале любовной связи Льва с Зоей в 889 году.
Смерть единственного ребёнка Феофано, малолетней Евдокии, в зиму 892 года ещё сильнее обострила и без того холодные отношения между супругами. Как призналась царица своему духовнику, отцу Евфимию: «нет у меня никого, кроме твоей святости, на кого бы я могла обратить свои взоры, кому бы я раскрыла печаль сердца и от кого получила бы утешение». Феофано приняла решение удалиться в монастырь, прилегающий к Влахернскому храму. При этом брак со Львом по настоянию её духовника расторгнут не был, в монастыре она жила, не принимая монашеского пострига.
Кончина Феофано последовала после болезни 10 ноября 895 или 897 года. О её смерти пишет Продолжатель Феофана:
Феофано была канонизирована вскоре после смерти, так как предание сообщает, что была она прославлена чудотворениями уже через несколько дней после кончины, что и обусловило её почитание. Императором Львом VI через несколько лет после смерти Феофано был построен храм в её честь рядом с церковью Двенадцати Апостолов.