Фердинанд I стал королем Неаполя по завещанию своего отца. Передача короны побочному сыну по завещанию противоречило общепринятым нормам права и было принято многими представителями знати в штыки. Кроме того, Фердинанд еще до своего воцарения зарекомендовал себя как жестокий, коварный и распутный человек. Недовольные призвали на помощь изгнанного из Неаполя в 1442 году короля Рене Доброго. Рене передал свои права на Неаполь своему сыну Иоанну II, который и прибыл в Южную Италию. Иоанн Анжуйский не привел с собою сильное наемное войско, как поступали ранее его предшественники, но мобилизовал его на месте, пользуясь поддержкой самых могущественных неаполитанских баронов. Летом 1460 года Иоанн Анжуйский нанес Фердинанду серьезное поражение при Сарно.
После Сарно Фердинанд находился на грани полного разгрома, у него не было ни войска, ни казны. Дело мужа взяла в свои руки энергичная жена Фердинанда Изабелла Кьярамонте. Она лично обошла с просьбой о помощи богатейшие дома Неаполя и смогла собрать значительную сумму. После этого Изабелла пробралась в анжуйский лагерь и тайно склонила на сторону Фердинанда своего дядю князя Тарентского. Вместо решительного похода на беззащитный Неаполь князь занялся осадой второстепенных городов, дав, тем самым, необходимую передышку Фердинанду. Поддержал Фердинанда и папа Пий II, оказав ему значительную финансовую помощь и в армию во главе со Скандербергом.
В результате Фердинанду удалось переломить ход войны в свою пользу. В августе 1462 года он разбил Иоанна Анжуйского при Трое, а в 1464 году соперник навсегда покинул Южную Италию.
Но и после удаления врагов из королевства Фердинанд не чувствовал себя уверенно. В 1485 году очередных мятежников поддержал папа Иннокентий VIII. Сын Фердинанда Альфонс вторгся в папские владения. Мир удалось заключить только в 1486 году Фердинанд I обещал простить мятежников, но нарушил свои клятвы. Король заманил всех прощенных им мятежников на свадьбу своей племянницы, арестовал их там и казнил. Близкие мятежников были брошены в тюрьмы, а имения конфискованы. Такая вероломная расправа, хоть на короткое время и доставила умиротворение стране, но имела гибельные последствия для династии. Бароны затаили злобу против своего суверена; папа отлучил Фердинанда I, его сына Альфонса и их потомков от Церкви, призвав неаполитанских подданных и иностранных монархов свергнуть беззаконную династию. Всего за семь лет (1494—1501) после смерти Фердинанда I его преемники пали под ударом врагов, и Неаполь потерял независимость.
Впрочем, сам Фердинанд I не стал свидетелем катастрофы своей династии и государства. Подобно отцу, Фердинанд содержал блестящий ренессансный двор, привлекал в Неаполь многих деятелей науки и культуры.
Фердинанд I был женат дважды. В первом браке на Изабелле Кьярамонте (? — 1465). Дети:
Во втором браке он был женат на Хуане Арагонской (1454—1517), дочери арагонского короля Хуана II. Дети:
Также у Фернандо было около десяти внебрачных детей от его любовниц Дианы Гардато, Юлалии Равиньяно и Джованны Карачиоло.