Отец Бузони был кларнетистом, его мать — пианисткой. Ферруччо был музыкантом-вундеркиндом, его первое концертное выступление в ансамбле с родителями состоялось в семилетнем возрасте. Спустя несколько лет он был представлен в Вене Листу, Брамсу и Антону Рубинштейну. 12-летний Бузони некоторое время учился в Граце у Вильгельма Майера и представил здесь «Stabat Mater» собственного сочинения. С 1888 г. началась преподавательская карьера Бузони: он работал в 1888 г. в Гельсингфорсе (где занимался, в частности, с Яном Сибелиусом и встретил свою жену Герду Шёстранд), в 1890 г. в Москве (приняв в этот период участие в Первом Рубинштейновском конкурсе и получив на нём первую премию как композитор), в 1891—1894 гг. в Бостоне. Параллельно педагогической деятельности Бузони сочинял музыку и концертировал как пианист.
С 1894 г. Бузони жил, главным образом, в Берлине. Как пианист и прежде всего как дирижёр он выступал пропагандистом новой музыки, исполняя произведения Бартока, Шёнберга, Сибелиуса (особой известностью пользовался цикл оркестровых концертов 1902—1909 гг.). В 1907 г. Бузони опубликовал небольшой трактат «Эскиз новой эстетики музыкального искусства» (нем. Entwurf einer neuen ?sthetik der Tonkunst, русский перевод опубликован в 1912 г.), совершивший революцию в музыкальной мысли. В этом своём труде Бузони настаивал на том, что единственный критерий качества музыки — её «самость», несводимость ни к каким другим видам искусства (в связи с чем, в частности, отказывал в праве на существование «программной музыке»). Бузони настаивал на возвращение в музыкальную практику обильной импровизации, на отказе от традиционной гармонии и системы интервалов (привычные мажор и минор он считал бессмысленными оковами), на использовании возможностей электричества в звукоизвлечении. «Свободным родилось музыкальное искусство, и удел его — стать свободным», — утверждал Бузони в своём сочинении, оказавшем значительное влияние на самых радикальных музыкальных реформаторов 1910-20-х гг. — таких, как Луиджи Руссоло и Эдгар Варез. Впрочем, в собственном творчестве Бузони не был ультрарадикальным автором, хотя поздние фортепьянные сонаты (1910 и 1912) в той или иной степени атональны.
В 1913 г. Бузони начал работать в Болонской консерватории, однако с началом Первой мировой войны уехал в Цюрих, отказываясь выступать на территории воюющих стран. В 1920 г. он вернулся в Берлин, вновь преподавал (одним из последних его учеников был Курт Вайль) и работал над грандиозной оперой «Доктор Фауст», которую завершил уже после его смерти Филипп Ярнах.
В своём оригинальном творчестве Бузони в значительной степени выступал с подытоживанием пути, пройденного академической музыкой до него. Это хорошо заметно уже по той роли, которую играют в его наследии транскрипции — прежде всего, баховские. Непреходящей популярностью пользуются выполненные Бузони транскрипции для фортепиано органной Токкаты и фуги ре минор и скрипичной Чаконы ре минор (транскрипция сольного скрипичного произведения для фортепиано в любом случае представляет собой непростую задачу, однако масштаб баховского сочинения делает её гораздо более сложной). Однако граница между транскрипцией и оригинальной работой у Бузони довольно неотчётлива: он широко прибегает к цитатам и вариациям. Так, наиболее известная пьеса Бузони для фортепиано соло, «Fantasia Contrappuntistica» (первая редакция 1910), представляет собой, выражаясь современным языком, трибьют Баху — развёрнутую фантазию на тему последней, неоконченной фуги Баха из «Искусства фуги». Среди авторов, чьи произведения так или иначе — от прямых цитат до следования общему духу и строю музыки — использованы Бузони в своем творчестве, такие разные фигуры, как Моцарт, Паганини, Бизе, Лист. Такой подход был для Бузони принципиальным: в «Эскизе новой эстетики музыкального искусства» он писал о том, что для создания новой музыки необходимо извлечь квинтэссенцию из музыкальной культуры прошлого.
В духе позднего романтизма Бузони тяготел в своём творчестве к композициям большого масштаба и большой технической сложности. Так, его фортепианный концерт (1904) длится не менее 70 минут, игру солиста сопровождает оркестр максимального состава, а в последней части должен вступать спрятанный до времени от слушателей хор.
Бузони — автор трёх опер: «Выбор невесты» (нем. Die Brautwahl; 1911, по Гофману), «Турандот» и «Арлекино» (обе 1917). Над четвёртой, «Доктором Фаустом», он начал работать в 1916 г., но завершить не успел. Опера была закончена учеником Бузони Ярнахом по оставшимся рукописям и наброскам; в 1980-е гг. исследователь творчества Бузони Энтони Бомонт предложил другое завершение, принимающее во внимание и те нотные рукописи Бузони, которые Ярнаху не были доступны.
Бузони также часто выступал как редактор и публикатор музыки других композиторов. В наибольшей степени он проявил себя как публикатор Баха, причём достаточно активно воздействовавший на оригинальную партитуру: в изданном Бузони (при участии его учеников Эгона Петри и Бруно Муджеллини) полном собрании клавирных пьес Баха расставлены темпы, фразировки, развёрнутые предложения по интерпретации (вплоть до обозначения возможных сокращений при концертном исполнении). Бузони также публиковал партитуры Бетховена, Шопена, Шумана, Брамса, Листа и др.
В память о Бузони в Больцано с 1949 г. проводится ежегодный конкурс пианистов.