В октябре 1998 года Мэйуэзер вышел на ринг против чемпиона в полулегком весе по версии WBC Хенаро Эрнандеса. Мэйуэзер доминировал весь бой. В перерыве между 8-м и 9-м раундами угол чемпиона отказался от продолжения боя. Это был последний бой Эрнандеса
В декабре 1998 года Мэйуэзер встретился с Энджелом Манфреди. В конце 2-го раунда он загнал противника в угол и начал избивать. Значительная часть ударов прошла мимо цели, однако рефери принял решение остановить бой. Остановка была спорной.
В феврале 1999 года Мэйуэзер успешно победил Карлоса Альберто Рамон Риоса.
В мае 1999 года Мэйуэзер встретился с угандийцем Джастина Джуко. В 9-м раунде Мэйуэзер правым кроссом в челюсть отправил Джуко на канвас. Джуко поднялся на счет 10, но было поздно, и рефери остановил бой.
В сентябре 1999 Мэйуэзер победил Карлоса Херену, а в марте 2000 года Григорио Варгаса.
В октябре 2000 года Мэйуэзер вышел на ринг против проходного противника Эманюэла Бёртона. Мэйуэзер доминировал весь бой. В 9-м раунде он избивал противника — почти все его удары пришлись в цель. Видя это, угол Бёртона выбросил полотенце. Позже Бёртон сменил фамилию на Огастес.
В январе 2001 года Мэйуэзер вышел на ринг против небитого и очень сильного Диего Корралеса. В течение боя Мэйуэзер 5 раз посылал противника в нокдаун. В 10-м раунде после 5-го нокдауна угол Корралес выбросил полотенце.
В мае 2001 года Мэйуэзер встретился с Карлосом Эрнандесом. Мэйуэзер доминировал весь бой. В конце 6-го раунда Мэйуэзер, ударив Эрнандеса правым хуком в голову, скорчился от боли, нагнулся и перестал сопротивляться. Эрнандес ударил его левым хуком. Рефери прервал бой и отсчитал чемпиону нокдаун. В середине 12-го раунда Эрнандес бросился на Мэйуэзера и попытался продавить его через канаты. За это рефери снял с него очко. По окончании 12 раундов судьи единогласно присудили Мэйуэзеру победу.
В ноябре 2001 года он встретился с мексикацнем Хесусом Чавесом. В 9-м раунде Чавес пропустил несколько чистых ударов. В перерыве между 9-м и 10-м раундом угол Чавеса остановил бой. После этого боя Мэйуэзер поднялся в легкий вес.
В апреле 2002 года он вышел на ринг против чемпиона в легком весе по версии WBC Хосе Луиса Кастильо. Кастильо перебоксировал его, но судьи единогласным решеним объявили победителем Мэйуэзер. Решение было скандальным.
В декабре 2002 года в реванше Мэйуэзер уверено победил Кастильо.
В 2003 году Мэйуэзер вышел на ринг против Викториано Сосы. По окончании 12 раундов судьи дали победу Мэйуэзеру с разгромным счетом. С оценками судей согласились далеко не все.
В ноябре 2003 года Мэйуэзер вышел на ринг против Филлипа Ндо. В 7-м раунде Мэйуэзер провёл 3 подряд точных правых кросса в голову Ндо. Ндо упал. Мэйуэзер попал 4-м правым кроссом по упавшему противнику. Рефери сразу же его отогнал. Ндо поднялся на счет 9, но не захотел продолжать бой. Рефери остановил поединок. После этого боя Мэйуэзер перешёл в 1-й полусредний вес.
В мае 2004 года Мэйуэзер встретился с Демаркусом Корли. В 8-м раунде Мэйуэзер устроил затяжную атаку и Корли, чтобы уйти от неё, опустился на колено. Рефери отсчитал нокдаун. В начале 10-го раунда Мэйуэзер провел успешную атаку по голове со обеих рук. Корли упал на колени. Рефери отсчитал 2-й нокдаун. Мэйуэзер уверенно доминировал в бою и победил с разгромным счетом.
В январе 2005 года Мэйвезер вышел на ринг против пуэрториканца Хенри Брюселеса. Поединок вновь был отборочным за титул WBC в 1-м полусреднем весе. В первых 3-х раундах Флойд "осыпал" соперника ударами, а потом сменил тактику. Он перевел бой в центр ринга и начал методично пытаться отправить соперника в нокдаун. В конце 8-го раунда Мэйвезер провел два крюка по телу, и Брюселес опустился на колено, но сразу же поднялся. Рефери отсчитал нокдаун. После возобновления боя Мэйвезер провел несколько серий в голову. Затем он прижал соперника к канатам и провел ещё одну серию хуков в голову с обеих рук, после чего Брюселес упал на колени. Брюселес смог подняться на ноги. Рефери отсчитал нокдаун, и разрешил продолжить бой. В это же время к рингу подошёл тренер пуэрториканца и, несмотря на то, что до конца раунда оставалось 5 секунд, сообщил, что рекомендует остановить бой. Рефери прекратил поединок.
В июне 2005 года Мэйвезер вышел на ринг против чемпиона мира в 1-м полусреднем весе по версии WBC Артуро Гатти. Все слова, сказанные Мэйвезером на пресс-конференциях о своей легкой победе над Гатти, сбылись. Гатти был жестоко избит. В 1-м раунде он побывал в спорном нокдауне. На протяжении всего боя Флойд читал Гатти как открытую книгу и не дал противнику ни одного шанса. Уже со 2-го раунда лицо Артуро было "облеплено" гематомами. Канадец смело шел вперед, искал, но только натыкался на удары. Показательным был 4-й раунд, когда Гатти пропустил 5 чистых ударов за 2 секунды. В перерыве между 6-м и 7-м раундами угол Гатти отказался от продолжения боя. Мэйвезер стал чемпионом мира в третьей по счету весовой категории.
В ноябре 2005 года Мэйвезер поднялся в полусредний вес и в рейтинговом бою встретился с бывшим чемпионом мира в 1-м полусреднем весе Шармбой Митчеллом. После доминирования в первых 2-х раундах, в 3-м Флойд правым кроссом отправил Митчелла в нокдаун. Митчелл не был потрясен и встал на счет 4. Добивать противника Мэйвезер не стал. Далее преимущество Мэйвезера не вызывало сомнения и в 6-м раунде Флойд правым в корпус отправил Шармбу на пол во второй раз за бой. Рефери досчитал до 9. Митчелл встал на счет 10, но было поздно, рефери остановил бой, когда Шармба, все еще опираясь на канаты, корчился от боли. Митчелл пытался было доказать, что удар был нанесен ниже пояса, однако многочисленные повторы показывали обратное.
В апреле 2006 года состоялся бой двух технарей: Флойда Мэйвезера и чемпиона мира в полусреднем весе по версии IBF Заба Джуды. На кону также стоял вакантный титул по версии IBO. В первых 4-х раундах Джуда имел преимущество, но начиная с 5-го Мэйвезер пристроился к противнику-левше. Флойд постепенно завоевывал преимущество, что вылилось в разбитый нос противника в 7-м раунде. В 10-м раунде Джуда нанес удар ниже пояса, а затем в затылок согнувшегося от боли Мэйвезера. При виде этого на ринг выбежал дядя и тренер Флойда Рождер Мэйвезер, бросаясь на рефери. На ринг также выбежали люди из угла Джуды, завязалась потасовка. Вскоре их примеру следуют все, кто стояли рядом с рингом или просто проходили мимо. Сам Джуда тоже по ходу нанес кому-то пару ударов. Полиции удалось очистить ринг. За вторжение в пределы ринга Рождера Мэйвезера, как самого крайнего, удаляют из зала. Бой продолжился. В оставшихся 2-х раундах Мэйвезер доводит встречу до логического завершения. В конце 12-го раунда он опускает руки и наставнически показывает Джуде на свой подбородок. По окончании боя победу единогласным решением присудили Флойду. После боя Мэйвезер заявил, что в начале поединка он повредил правую руку, что и помешало ему победить досрочно.
В ноябре 2006 года Мэйвезер встретился с обладателем титула WBC в полусреднем весе Карлосом Балдомиром. Балдомир безуспешно пытался нейтрализовать Мэйвезера постоянным напором и большим количеством выбрасываемых ударов, но скорость Флойда оказалась намного выше. Бой длился все 12 раундов при тотальном преимуществе Мэйвезера. По окончанию поединка все судьи единогласно отдали победу Мэйвезеру. После боя Флойд признался, что по ходу поединка травмировал правую руку.
В мае 2007 года Мэйвезер вышел против знаменитого и очень сильного чемпиона мира в 1-м среднем весе по версии WBC Оскара Де Ла Хойи. В 1-м раунде, где противники больше присматривались друг к другу, небольшое преимущество было на стороне Мэйвезера. Во 2-м раунде заметно лучше выглядел Де Ла Хойя. После обмена ударами в 3-м раунде, Оскар уже не действовал столь агрессивно, как в начале и Флойду удавалось успешно перерабатывать его на контратаках. В 4-м раунде "Золотому мальчику" удалось запереть Флойда у канатов и нанести с дюжину ударов по корпусу. Середина встречи проходила в очень равном противостоянии. Небольшое преимущество было за Мэйвезером в 5-м раунде, в 6-м и 7-м – за Де Ла Хойей. В конце 8-го раунда Оскар взорвался и набросился на Флойда с градом ударом, чем, возможно, и вырвал победу в этой равной трехминутке. В дальнейшем Де Ла Хойя начал снижать скорость своих действий и заметно уставать. На этом фоне постепенно инициатива в поединке перешла к Мэйвезеру. Однако 12-й раунд, благодаря спурту в концовке, остался за Де Ла Хойе. По окончании 12-ти раундов мнения судей разделились. Победу присудили Флойду. Мэйвезер стал чемпионом в 5-й весовой категории.
В декабре 2007 года состоялся бой двух непобеждённых боксеров — американца Флойда Мэйвезера и британца Рикки Хаттона. Первые раунды проходили в равной борьбе. Хаттон агрессивно начал поединок и в присущем ему стиле старался работать в ближней дистанции. Однако скорость Мэйвезера позволяла американцу успешно действовать на опережение. В 3-м раунде Хаттон заработал рассечение над правым глазом. В 4-м раунде Мэйвезеру удалось нанести несколько точных ударов, потрясших британца. В 6-м раунде за удар по затылку рефери снял с Хаттона одно очко. С середины боя Мэйвезер начал доминировать. В 8-м раунде Мэйвезер перебоксировал противника по всем статьям, наглядно демонстрируя, как нужно действовать против тактики британца. В 9-м раунде Флойд взял небольшую паузу, и ход встречи выровнялся. Ближе к середине 10-го раунда Мэйвезер зашёл в угол. Хаттон шёл на него. Мэйвезер точным встречным левым крюком попал ему в челюсть. Хаттон боднул стойку и упал на спину. Он сумел подняться на счет 8. Мэйвезер хотел было развить успех, но Хаттон начал клинчевать. Рефери разнял их. Мэйвезер провел два левых хука подряд в челюсть Хаттона, британец облокотился на канаты, Флойд принялся его добивать. Рефери остановил атаку американца. В это время Хаттон вновь упал на спину, и рефери прекратил бой. Одновременно из угла британца вылетело белое полотенце. До момента остановки боя Мэйвезер лидировал на записках всех трех судей с большим отрывом: 89-81 (дважды) и 88-82.
В сентябре 2009 года, после двухлетнего перерыва, Мэйвезер вернулся в бокс. Первым его соперником после возвращения стал мексиканец Хуан Мануэль Маркес. Бой проходил в промежуточной весовой категории. Мэйвезер, который в бою выглядел намного больше и быстрее Маркеса, уже во 2-м раунде смог отправить противника на пол левым боковым и преобладал практически в каждом из эпизодов каждого раунда. По окончании боя все судьи с разгромным счетом присудили победу Мэйвезеру.
В мае 2010 года Мэйуэзер встретился со звездным и очень сильным обладателем "супертитула" WBA в полусреднем весе Шейном Мосли. Поединок был нетитульным. Бой начался нервно и несколько сумбурно, каждый из боксеров старался спровоцировать соперника на атаку, чтобы контратаковать. Стартовый раунд выдался близким, но Мосли был чуть лучше, положив точно в цель несколько жестких джебов. Во 2-й трехминутке запахло настоящей сенчацией: Мосли попал справа и сильно потряс Мэйвезера, который тут же принялся вязать соперника. Через несколько секунд еще более мощный правый от Шейна подогнул ноги Флойда. Мосли попытался добить, но действовал не слишком эффективно и постоянно попадал в объятия Мэйвезера. Флойд "выживал" исключительно умело, благодаря чему и продержался до гонга. В перерыве Мэйвезер полностью отошел от потрясения. Начиная уже со следующего раунда, Флойд приспособился к манере соперника, пошел вперед и перехватил инициативу. В дальнейшем Флойд лишь наращивал преимущество. Раунды с 3-го по 11-й были похожи один на другой и прошли под полным контролем Мэйвезера. Временами превосходство Флойда было просто подавляющим, и в большинстве эпизодов Шейн выглядел просто беспомощным. Главным оружием Мэйвезера стали чрезвычайно быстрые и точные одиночные прямые справа c дистанции: кроссы Флойда раз за разом встряхивали голову Мосли, который явно не успевал реагировать на удары соперника. Вторая половина поединка превратилась чуть ли не в односторонне избиение Шейна. Выверенные, хирургически точные удары Мэйвезера в зародыше разрушали все попытки противника подготовить эффективную атаку. Однако Флойду все же не хватило мощи, чтобы хотя бы раз всерьез потрясти Мосли. Тем не менее, с течением боя голова Шейна накапливала тоннаж. Во второй половине 12-го раунда Мосли предпринял "спурт последней надежды" в попытке нокаутировать соперника. Но Мэйвезеру удалось не только избежать отчаянных ударов своего визави, но и выиграть финальную трехминутку, хотя и не с таким разгромным преимуществом, как предыдущие 9 раундов. Таким образом, все успехи Шейна остались в первых 2-х раундах, что и отобразилось в судейских записках: все три судьи зафиксировали большое преимущество по-прежнему непобедимого Флойда Мэйвезера: 119-109 (дважды) и 118-110.
В сентярбре 2011 года Мэйвезер после почти полуторагодичного перерыва встретился с обладателем титула WBC в полусреднем весе Виктором Ортисом. Неторопливое начало поединка постепенно переросло в полное доминирование Флойда, традиционно качественно избегавшего ударов соперника и, в свою очередь, быстро и своевременно заполнявшего бреши в обороне Ортиса точными попаданиями. Атакующие наскоки Ортиса, когда Мэйвезер оказывался у канатов, ни к чему результативному для Виктора не приводили, а Флойд перманентно добивался успеха. В 4-м раунде один из спуртов Ортиса завершился его же умышленным ударом головой. После непродолжительной остановки боя, во время которой рефери снял с провинившегося очко, Виктор полез обниматься с Мэйвезером, но тот, сразу после того, как "извинительный обряд" был завершен, провел два удара в открытую голову соперника, отправив Ортиса в чистый нокаут. Мэйвезер вновь стал чемпионом мира.