Сын Альфонсо III д'Эсте и Изабеллы Савойской. Франческо стал герцогом в 1629 году, после отречения его отца.
В самом начале правления Франческо, в 1630—1631 годах в герцогстве вспыхнула эпидемия чумы, унесшая 40 % населения из 70 % зараженных. Франческо вместе с семьей был вынужден укрыться в Реджо-Эмилии, куда болезнь дошла позже и была менее свирепа. Там он воздал почести Деве Марии делла Гьара, так появилась традиция дома Эсте посещать этот храм.
В начале Тридцатилетней войны герцог вступил в союз с Испанией и захватил герцогство Пармское. В Мадриде он надеялся получить вознаграждение, но вернулся с пустыми руками. Чтобы аннексировать Корреджо после того, как император лишил на него прав принца Сиро, он был вынужден израсходовать 230 000 флоринов и содержать испанский гарнизон.
Немногим позже папа Урбан VIII возжелал заполучить Феррару, как ранее Урбино. Парма, Модена, Венеция и Флоренция объединились против него. Союзники Франческо, обеспокоенные его желанием вернуть себе Феррару, подписали в марте 1644 года мир, оставивший все без изменений. Франческо вновь надеялся на помощь Испании, но так и не получил ее. Поэтому он решил сблизиться с Францией и сделал это при помощи кардинала Мазарини. Чтобы заручиться его поддержкой, он женил своего сына Альфонсо на племяннице кардинала, Лауре Мартиноци.
После успешной борьбы с испанцами объединился с Францией и Пьемонтом. С помощью сына Франческо завоевал Алессандрию и Валенцу в 1656—1657 годах. В 1658 году захватил Монтару, однако вскоре заболел малярией и умер на руках своего сына в Сантии.
Франческо был женат три раза.
В 1631 году он женился на Марии Фарнезе (1615—1646), дочери герцога Пармского Рануччо I Фарнезе. У супругов было девять детей, из которых выжили:
В 1648 году он женился на Виктории Фарнезе (1618—1649), сестре его покойной жены. У них была одна дочь:
В 1654 году он женился на Лукреции Барберини (1630—1699), дочери Тоддео Барберини. В этом браке родился один сын: