Старший сын Генриха II, назван в честь деда, Франциска I. 24 апреля 1558 года женился на юной королеве Шотландии Марии Стюарт (был первым из трёх её мужей); после заключения этого брака стал королём-консортом Шотландии. Соглашение об этом браке было заключено ещё 27 января 1548 года (когда жениху и невесте было соответственно 4 года и 6 лет), и 10 последующих лет Мария воспитывалась при французском дворе.
Франциск был болезненным и психически неустойчивым подростком неполных шестнадцати лет, когда 10 июля 1559 года несчастный случай на турнире с его отцом Генрихом II возвёл его на трон Франции и 21 сентября он был коронован в Реймсе. По французским законам он считался совершеннолетним. Но не возникало никаких сомнений, что править без посторонней помощи он не сможет и не захочет.
Действительно, Франциск не стал заниматься государственными делами, перепоручив их дядьям Марии Стюарт, братьям Гизам: герцогу Франсуа и его брату Карлу, изысканному и острому на язык кардиналу Лотарингскому. Регентшей стала его мать Екатерина Медичи. Если в прежнее царствование Гизы должны были постоянно уступать первенство коннетаблю Монморанси, то теперь, благодаря их племяннице королеве Марии Стюарт, обрели безраздельное могущество. Король ни во что не вникал, и всё его время проходило в забавах, разъездам по загородным дворцам, поездкам на охоту, а самое главное — в наслаждениях, целый рой которых он находил в объятиях своей жены, любимой им до обожания.
Гизы были ревностными католиками, поэтому особенно сильно их влияние проявилось в сфере религиозной политики. Они побудили Франциска продолжать непреклонную линию своего отца Генриха II, который в своём эдикте 1559 года распорядился наказывать смертью всех виновных в ереси. Теперь были добавлены и другие меры: дома, служившие местом собрания протестантов, должны были разрушаться, а за участие в тайных сходках назначалась смертная казнь. Гонения на гугенотов вызвали с их стороны ответные действия. Во главе протестантской партии стояли тогда два принца из дома Бурбонов: Антуан де Бурбон, король Наварры, и его брат Людовик Конде.
Большую роль играл также племянник коннетабля Монморанси адмирал Гаспар де Колиньи. При их непосредственном участии в Нанте сложился так называемый Амбуазский заговор, организованный провинциальным дворянином Ла Реноди. Заговорщики предполагали захватить короля со всем его двором в замке Блуа, принудить его отказаться от религиозных гонений и удалить от себя Гизов. Предприятие это, впрочем, было раскрыто гораздо раньше его осуществления. Двор поспешно укрылся в Амбуазе. Когда Ла Реноди всё-таки попытался осушествить свой замысел, то потерпел полный провал: его люди были перебиты, а сам он пал в бою. Множество протестантов, заподозренных в государственной измене, было схвачено и казнено почти без всякого суда. В декабре 1560 года арестовали Антуана де Бурбона и принца Конде, прибывших в Орлеан на заседание Генеральных Штатов. Оба они были приговорены к смерти и только благодаря вмешательству осторожной Екатерины Медичи избежали немедленной расправы.
В разгар этих событий король был внезапно сведён в могилу быстрой и смертельной болезнью: в левом ухе у него образовался свищ, началась гангрена, и, проболев меньше двух недель, Франциск II скончался в Орлеане незадолго до 17-летия. Детей у него не было, и на престол вступил его 10-летний брат Карл IX.