Франк де Бур — воспитанник футбольной школы «Аякса». В «Аяксе» Франк провёл долгие 10 лет, став чемпионом Нидерландов и выиграв различные европейские кубки. В 1998 году Де Бур перешёл в испанскую «Барселону», но не сумел достигнуть таких вершин, как с «Аяксом», покинул «Барселону» из-за скандала, в котором его уличили в применении допинга, лекарственного препарата нандролона. Позже он выступал вместе со своим братом Рональдом Де Буром за турецкий «Галатасарай», шотландский «Рейнджерс», и катарские «Аль-Райян» и «Аль-Шамаль». В Катаре, в 2006 году Франк завершил свою карьеру.
Франк Де Бур был капитаном сборной Нидерландов вплоть до своего ухода из неё после Евро-2004. Его считают одним из самых талантливых защитников, когда-либо появлявшихся в голландском футболе.
Свою карьеру в сборной он завершил неудачно: в четвертьфинале Чемпионата Европы 2004, против Швеции, Франк получил травму и был заменён, но в полуфинале с Португалией Франк играл с травмой, и его сборная проиграла 2-1.
Франк играл на Чемпионатах Мира 1994, 1998 и на Чемпионатах Европы 1992, 2000, 2004.
Франк объявил о своём уходе из футбола в апреле 2006. С 2007 он является тренером юношеской команды «Аякса». 6 декабря 2010 года назначен исполняюшим обязанности главного тренера «Аякса» вместо Мартина Йола. 3 января 2011 года назначен главным тренером «Аякса». Контракт подписан до 30 июня 2014 года.