Первоначально частным образом брал уроки фортепиано у Алессандро Лонго, изучал гармонию и композицию у Паоло Серрао и Камилло де Нардиса в Консерватории Сан-Пьетро-а-Майелла, а в 1895 г. отправился для завершения своего музыкального образования в Лейпцигскую консерваторию, где учился у Xанса Зитта и Саломона Ядассона.
С 1896 года Альфано концертировал в Германии как пианист, одновременно работая над своими первыми композициями. Первая опера Альфано, «Миранда» (1896), осталась не поставленной и не изданной, вторая, «Источник Эншир» (1898, либретто Луиджи Иллика на экзотический арабский любовный сюжет), была поставлена в Бреслау без особого успеха. С 1900 г. Альфано работал в Париже, где в театре Фоли-Бержер были успешно поставлены его балеты «Неаполь» и «Лоренца». В 1904 г. в Турине состоялась премьера оперы Альфано «Воскресение» (итал. Risurrezione) по одноимённому роману Льва Толстого, поставленной затем на многих сценах Европы и принесшей ему славу.
В 1914 году Альфано вернулся в Италию. С 1916 года он преподавал в Музыкальном лицее в Болонье, с 1919 года возглавлял его. Затем в1923—1939 годах Альфано — директор Музыкального лицея в Турине, в 1940—1942 годах руководил театром «Массимо» в Палермо, в 1947—1950 годах исполнял обязанности управляющего комиссара Консерватории Пезаро. Наиболее значительные композиторские работы позднего Альфано — оперы «Сирано де Бержерак» (1936, либретто Анри Каэна по одноимённой пьесе Эдмона Ростана) и «Сакунтала» (1921, вторая редакция 1952, по классической индийской пьесе Калидасы). Кроме того, Альфано известен тем, что в 1925 году завершил не оконченную Дж. Пуччини оперу «Турандот».
Музыкальный стиль Альфано сочетал черты веристской школы с влиянием французских импрессионистов и Р. Вагнера.
Был активным членом неаполитанского масонства, достиг 33-й степени Шотландского устава.