Дзеффирелли родился во Флоренции, при рождении получил имя Джанфранко Корси и был незаконнорожденным сыном торговца текстилем. Когда ему исполнилось шесть лет, его мать умерла, и он вырос под патронатом британской диаспоры, где и познакомился с так называемыми «Скорпионшами» (итал. Scorpioni), позднее вдохновившими его на создание автобиографического фильма «Чай с Муссолини» в 1999 году.
Во время Второй мировой войны был партизаном до встречи с Британскими солдатами 1-го Гвардейского полка, став их переводчиком. В послевоенные годы изучал искусство и архитектуру в университете Флоренции.
Дзеффирелли — открытый гомосексуалист.
В 1945 году Дзеффирелли переключает свое внимание на театр. Работал оформителем сцены во Флоренции. Там он был представлен режиссёру Лукино Висконти, впоследствии взявшему его на работу в качестве помощника режиссёра на съемки фильма «Земля дрожит» (итал. La Terra trema) 1948 года. Лукино Висконти оказал большое влияние на работу Дзеффирелли. Он также работал с такими известными режиссёрами, как Витторио де Сика и Роберто Росселлини. В 60-е годы занимался постановками пьес в Лондоне и Нью-Йорке, и вскоре всецело посвятил себя кинематографу.
Как художник оформлял театральные постановки своего учителя Лукино Висконти — «Трамвай „Желание“», «Три сестры» и др.
Как режиссёр поставил на сцене спектакли:
Режиссёрским дебютом Дзеффирелли в большом кино стал фильм «Кемпинг». Следующей режиссёрской работой на экране стал «Укрощение строптивой» 1967 года с Элизабет Тейлор и Ричардом Бёртоном в главных ролях. Но настоящий успех пришел к нему годом позже, когда на экраны вышел фильм «Ромео и Джульетта», который сохраняет популярность и в настоящее время. Этот фильм сделал имя Дзеффирелли своего рода брендом. Как правило на большой экран маэстро переносит оперы, с завидной регулярностью экранизирует классику и частенько обращается к биографиям.