За свою 33-летнюю музыкальную карьеру Заппа показал себя одним из самых плодовитых композиторов своей эпохи, выпустив более шестидесяти альбомов, почти все из которых содержат неповторяющиеся композиции. Кроме того он был известным электрогитаристом, мультиинструменталистом, талантливым звукоинженером и продюсером, обладающим энциклопедическими знаниями студийных технологий, самостоятельно спродюсировавшим почти все свои записи, сделанные после дебюта в 1966 году. Работал во многих жанрах и писал музыку для рок-групп, синтезаторов, джазовых ансамблей, симфонических оркестров. Работы Фрэнка Заппы хоть и нечасто, но всё же имели коммерческий успех (альбом 1974 года «Apostrophe» стал золотым).
Фрэнк Заппа родился в Балтиморе (штат Мэриленд, США) 21 декабря 1940 года в семье выходцев из Европы. Его отец родился в Сицилии и имел греческое и ливанское происхождение, а мать была на три четверти итальянского и на одну французского происхождения. В юности интересовался различной музыкой, в том числе работами композиторов-авангардистов Эдгара Варез и Игоря Стравинского, современным джазом, чёрным ритм-энд-блюзом. Был увлечён аранжировками и написанием музыки, мечтал быть композитором. В 1959 году переехал в Лос-Анджелес, где жил большую часть своей жизни. Там он начал карьеру профессионального музыканта, написав несколько песен и саундтреков.
В 1960-х и 1970-х годах Фрэнк Заппа был лидером группы «The Mothers of Inventions», с которой выпустил ряд альбомов под названиями «Frank Zappa and the Mothers of Inventions» и «Frank Zappa and the Mothers». Началось с того, что в 1964 году Заппа присоединился к группе «The Soul Giants» в качестве гитариста, и быстро стал её лидером. Коллектив сменил название на «The Mothers». Группа получила контракт с лейблом Verve Records, и по настоянию лейбла сменила название на «The Mothers of Inventions». Дебютным альбомом коллектива (и первым официальным собственным релизом в длинной дискографии Заппы) стал «Freak Out!» 1966 года. К концу 1960-х группа распалась, а Заппа, после записи сольного материала, собрал в 1970 году новый состав «The Mothers».
В 1969 году Фрэнк Заппа спродюсировал выдающийся альбом Captain Beefheart «Trout Mask Replica» и дебютный альбом Элиса Купера.
В декабре 1971 года в концертном выступлении «The Mothers» в Fillmore East приняли участие Джон Леннон и Йоко Оно, фрагмент которого был выпущен на альбоме Леннона «Some Time In New York City».
Все 1970-е и 1980-е годы Заппа занимался активной творческой деятельностью. Среди альбомов этого времени можно выделить двойной альбом «Sheik Yerbouti» (1979, записан в 1977—1978 годах) с хитом «Bobby Brown», и тройной альбом «Joe's Garage» (1979). В интервью Мэтту Грейнингу 1992 года Заппа сказал, что вряд ли какой-то альбом будет продаваться лучше «Sheik Yerbouti», по той причине, что песня «Bobby Brown» регулярно попадает в чарты. В 1980 году в группе Фрэнка Заппы играл молодой гитарист-виртуоз Стив Вай, сделавший впоследствии сольную карьеру.
В 1980-х Заппа больше интересовался политикой, и даже не исключал возможности баллотироваться на пост президента США. Тогда он посещал СССР, встречался со Стасом Наминым и Альфредом Шнитке.
В 1984 году диск с музыкой Фрэнка Заппы (en:Boulez Conducts Zappa: The Perfect Stranger) записал ансамбль Ensemble Intercontemporain под управлением французского дирижёра (и композитора-авангардиста) Пьера Булеза (в записи принимали участие пианист Пьер-Лоран Эмар, кларнетист Поль Мейер, Лондонский симфонический оркестр и сам Фрэнк Заппа).
В 1991 году ему поставили диагноз: рак. После этого Заппа тратил практически всю свою творческую энергию на работы для синклавира и оркестров в стиле модерн. В 1992 году выступил в качестве дирижёра Ensemble Modern, исполнявшего его произведения. Эти записи были выпущена на альбоме «The Yellow Shark». В 1993 году закончил большой труд для синклавира, начатый в 1980-х — альбом «Civilization, Phaze III».
Умер 4 декабря 1993 года от рака простаты в возрасте 52 лет, похоронен в Калифорнии.
Музыка Фрэнка Заппы в настоящее время (2007) активно исполняется живьём как трибьют-группами, так и коллективом под названием Zappa Plays Zappa, которым управляет его сын Двизил при участии бывших музыкантов Фрэнка Заппы (Стив Вай, Рэй Уайт и др.).