Фрэнсис Дрейк владел усадьбой Баклэнд-Эбби в Йелвертоне, но родился в Кроундейле, недалеко от Тейвистока (Тенвистонн), в Девоншире в семье фермера (отец — Эдмунд Дрейк), впоследствии ставшего священником. Всего в семье Дрейков было двенадцать детей, Фрэнсис был старшим. В 1549 семья Дрейка перебралась в Кент. В 12 лет стал юнгой на торговом корабле (барке). Он так полюбился владельцу судна, своему дальнему родственнику, что тот после смерти завещал корабль Дрейку, и тот в 18 лет стал полноправным капитаном.
В 1567 году отправился в плавание в Гвинею и Вест-Индию, командуя кораблём в работорговой экспедиции своего родственника Джона Хокинса. В ходе этой экспедиции, близ мексиканской крепости Сан-Хуан-де-Улуа, корабли англичан подверглись нападению испанцев, и большая их часть была потоплена. Уцелело лишь два корабля — Дрейка и Хокинса. Англичане потребовали у испанского короля, чтобы он заплатил им за потерянные корабли. Король, естественно, отказался. Тогда Дрейк объявил, что он возьмёт всё, что сможет, у короля Испании.
В 1572 году отправился в собственную экспедицию в испанские владения в Вест-Индии, захватил город Номбре-де-Дьос на Панамском перешейке, затем — несколько судов возле гавани Картахены. В ходе этого рейда Дрейк перехватил на Панамском перешейке испанский «Серебряный караван» (около 30 тонн серебра), направлявшийся из Панамы в Номбре-де-Дьос. 9 августа 1573 года Дрейк вернулся в Плимут богачом и известным всей Англии капитаном.
15 ноября 1577 года Дрейк был отправлен королевой Елизаветой в экспедицию к тихоокеанскому побережью Америки. Официальной целью путешествия было открытие новых земель, в частности, Австралии. На самом деле Дрейк должен был награбить как можно больше испанского золота и с этим грузом вернуться в Англию. Фрэнсис руководил флотилией, состоявшей из четырёх больших и двух малых вспомогательных кораблей (флагманское судно — «Пеликан»). Пройдя Магелланов пролив, Дрейк был отброшен штормом к югу от Огненной Земли, тем самым выяснив, что она не является частью Южного континента. Пролив к югу от Огненной Земли позже был назван его именем.
После того, как флагман «Пеликан», единственный из всех судов «пробился» к Тихому океану, он был переименован в «Золотую лань». Дрейк прошёл вдоль тихоокеанского побережья Южной Америки на север, атакуя испанские порты, в том числе Вальпараисо, а затем исследовал побережье значительно севернее испанских колоний, приблизительно до современного Ванкувера. 17 июня 1579 года Дрейк высадился, как предполагается, в районе Сан-Франциско (по другой гипотезе, в современном Орегоне) и объявил этот берег английским владением («Новый Альбион»).
После пополнения провизии и ремонта, Дрейк пересёк Тихий океан и вышел к Молуккским островам. Обойдя Африку с юга, Дрейк вернулся в Англию 26 сентября 1580 года, привезя клубни картофеля и сокровищ на 600 000 фунтов стерлингов, сумму, в два раза превышающую размер ежегодного дохода английского королевства. Дрейк был встречен как национальный герой, обласкан королевой, был удостоен рыцарского звания . Во время очередной экспедиции в Вест-Индию Дрейк разорил испанские гавани Виго, Санто-Доминго (на острове Гаити), Картахену (в Новой Гранаде) и Сан-Аугустин (во Флориде). В 1587 году прославился дерзким нападением на испанский порт Кадис.
В 1588 году он был одним из английских адмиралов, которые разбили испанскую Непобедимую армаду. После этого Дрейк предложил Елизавете I вернуть португальский престол изгнанному испанцами Антонио из Крату. Английская армада, возглавляемая Дрейком, захватила бы Лиссабон, но у них не было осадных орудий. Свою последнюю экспедицию в Вест-Индию совершил в 1595—1596 годах в компании с Джоном Хокинсом. Умер от дизентерии 28 января 1596 года недалеко от Пуэрто-Бельо (совр. Портобело в Панаме). Похоронен в океане в свинцовом гробу.
Дрейк дважды женился — в 1569 г. и 1585 г. (первая жена умерла в 1581 г.). У него не было детей, и все его состояние перешло к его племяннику.
Имя Фрэнсиса Дрейка увековечено в географии: пролив между Огненной Землей и Антарктидой носит название пролив Дрейка.
В немецком городе Оффенбург изваянный в камне великий пират держит в руке цветок картофеля. Надпись на постаменте гласит: «Сэру Фрэнсису Дрейку, распространившему картофель в Европе. Миллионы земледельцев мира благословляют его бессмертную память. Это помощь беднякам, драгоценный дар Божий, облегчающий горькую нужду».