Фрэнсис Гиффорд родилась и выросла в калифорнийском городке Лонг-Бич. В 16 лет она поступила в Юридическую школу при Калифорнийском университете без малейшего энтузиазма когда-нибудь работать по специальности. Фрэнсис часто посещала киностудии, где наблюдала процесс создания фильмов. На «Студии Сэмюэла Голдвайна» её заметил один из агентов и вскоре она подписала контракт с Голдвайном. После нескольких незначительных ролей она перешла на студию «RKO», где снилась в нескольких знаменитых фильмах Фрэнка Капры конца 1930-х годов, включая «Дверь на сцену» с Кэтрин Хепберн и Джинджер Роджерс.
В 1938 году, в возрасте 18 лет, она вышла замуж за актёра Джеймса Данна и в 1939 году вместе с ним сыграла свою первую главную роль в низкобюджетном фильм «Плоскость милосердия». После этого фильма Фрэнсис собиралась на время оставить кино, но в 1939 году она снова снилась у Капры в фильме «Мистер Смит отправляется в Вашингтон». Она сыграла ещё несколько незначительных ролей, прежде чем в 1941 году она подписала контракт с «Republic Pictures» и сыграла свою самую знаменитую роль в фильме «Девушка из джунглей», снятом по роману Эдгара Райса Берроуза. В 1942 году, в связи с успехами в кино Фрэнсис и спадом в карьере её мужа Джеймса из-за алкоголизма, их брак распался. В том же году она перешла в компанию «Paramount Pictures», где снилась в нескольких фильмах, среди которых «Стеклянный ключ». В 1943 году она снилась в фильме «Триумф Тарзана» вместе с Джонни Вайсмюллером. В том же году она вновь сменила студию — на этот раз она подписала контракт с «Metro-Goldwyn-Mayer», где в последующие годы сыграла много успешных ролей.
В 1948 году Фрэнсис чуть не погибла в автокатастрофе, получив серьёзные травмы головы, которые подорвали её карьеру. В начале 1950-х годов она пыталась вернуться в кино, снявшись в двух фильмах. Тем не менее её физичиское и умственное состояние слишком осложнилось и в 1958 году она попала в Государственную психиатрическую клинику в калифорнийском городе Камарилло. Следующие 25 лет Фрэнсис провела в различных клиниках и психиатрических учреждениях.
В 1983 году один журналист обнаружил её работающей в городской библиотеке в Пасадине. Последние годы жизни Фрэнсис провела в Пасадине в состоянии лёгкого помешательства, где и умерла от эмфиземы 16 января 1994 года в возрасте 73 лет.