Ещё студентом Тюбингенского университета Гёльдерлин начал писать стихи, в форме и содержании которых заметно подражание Клопштоку. Шиллер принял в нём самое теплое участие. В студенческие годы его однокурсником и лучшим другом был Гегель, с которым в дальнейшем Гёльдерлин несколько лет продолжал переписку. В 1794—1795 годах Гёльдерлин жил в Йене. В 1794 году посещал лекции Фихте в Йенском университете. Здесь, в центре романтического движения, он завязал личные отношения с представителями нового литературного направления; здесь же у Гёльдерлина обнаружились впервые зачатки ипохондрии. Болезненное настроение усилилось под влиянием безнадёжной и страстной любви к матери одного из его учеников; он видел в ней воплощение фантастического идеала женщины, который уже с самых юных лет был предметом мечтаний, и изобразил её под именем Диотимы в своем романе «Гиперион».
В 1798 году Гёльдерлин расстался со своей Диотимой, переезжал с места на место и в 1802 году вернулся на родину с явными признаками помешательства. Самое крупное из произведений Гёльдерлина — роман «Гиперион», представляющий как бы исповедь поэта. Характерная черта романа — чисто романтическое стремление связать философию с поэзией так, что границы между ними совершенно сглаживаются: для Гёльдерлина только та научная система удовлетворительна, которая стоит в связи и гармонирует с идеалом прекрасного. Идеи, имеющие нечто общее с воззрениями Гёльдерлина, позднее получают развитие в философских системах Шеллинга и Гегеля. В романе любопытна и другая сторона: болезненная мечтательность и чрезвычайно развитое чувство изящного создали в Гёльдерлине отвращение к современной действительности; он изображает в карикатуре свое время и своих соотечественников, а идеал свой ищет под дорогим ему небом Эллады.
Кроме «Гипериона», после Гёльдерлина остались ещё неоконченная трагедия «Смерть Эмпедокла» — лирическое стихотворение в драматической форме, служащее, как и «Гиперион», выражением личного настроения поэта; переводы из Софокла — «Антигона» и «Царь Эдип» — и ряд лирических стихотворений. Лирика Гёльдерлина проникнута пантеистическим мировоззрением: христианские идеи просачиваются как бы случайно; в общем настроение Гёльдерлина — настроение язычника-эллина, благоговеющего перед величием божественной природы. Стихотворения Гёльдерлина богаты идеями и чувствами, иногда возвышенными, иногда нежными и меланхолическими; язык чрезвычайно музыкален и блещет яркими образами, особенно в многочисленных описаниях природы.
«Гёльдерлиновское возрождение» — значимая тенденция в движении мировой поэзии второй половины ХХ — начала XXI веков. Это относится к переводам и переложениям его стихов, которым отдают свои силы в этот период крупнейшие поэты разных языков, и к более широкому опыту усвоения поэтики как ранних, романтических, так и поздних его сочинений. Его произведения не только переводили и изучали заново, но публично декламировали (например, в Берлине в экспрессионистском «Новом клубе»).
Поэзия, проза, переводы и сама фигура Гёльдерлина дала стимул к размышлениям философов и теологов (В.Дильтей, Ф. Ницше, К. Ясперс, М.Хайдеггер,В. Беньямин, М.Бланшо, А.Фиоретос, Х.Кюнг), филологов (Р.Якобсон, П.Сонди), к творчеству писателей (С.Цвейг, Георг Гейм, П.Хертлинг и др.). Среди инициаторов русских переводов Гёльдерлина — Михаил Цетлин (Амари) и Яков Голосовкер, его стихи переводили Аркадий Штейнберг, Сергей Петров, Ефим Эткинд, Грейнем Ратгауз, Владимир Микушевич, Сергей Аверинцев, Вячеслав Куприянов.
В 1983 году немецкий скульптор Ангела-Изабелла Лайх создаёт скульптуру из мрамора «Гиперион», скульптура представляет главного героя одноимённого романа поэта.
На стихи Гёльдерлина писали музыку, среди многих других: