В юности получил прекрасное воспитание; женился в 1537 году на Марии, дочери Кульмбахского маркграфа Казимира, и под ее влиянием выступил в 1546 году сторонником реформации. Он имел огромную семью и был очень беден, пока в 1557 году не получил Пфальц-Зиммерн, а в 1559 году и пфальцское курфюршество, доставшегося ему после курфюрста Отто-Генриха, со смертью которого прекратилась старшая пфальцская линия.
Сторонник реформатского вероисповедания, Фридрих в борьбе между лютеранами и реформатами принял сторону последних. Большое влияние имел Фридрих и на редакцию «Гейдельбергского катехизиса», составленного реформатскими богословами Захарией Урсином и Каспаром Олевианом и легшего в основу кальвинистского учения. Когда он стал настаивать, чтобы Пфальц присоединился к реформатскому учению, многие лютеране стали покидать страну. Введением кальвинизма в стране Фридрих вызвал сильное неудовольствие среди немецких протестантов. Стали даже оспаривать у кальвинистов право на свободу вероисповедания, обеспеченную по аугсбургскому религиозному миру в 1555 году всем, державшимся аугсбургского вероисповедания. Фридриху пришлось выдержать упорную борьбу, защищая кальвинистов. Только благодаря своей энергии, он вышел из нее победителем. И в своей собственной семье ему пришлось встретить противников кальвинизма: старший сын его, Людвиг, был лютеранин. Фридрих находился в дружеских сношениях со всеми противниками габсбургско-католической партии в Европе: в Англии, Франции и Нидерландах он постоянно помогал протестантам. В 1568 году он послал сына Иоганна Казимира на помощь французским гугенотам, а во время восстания Нидерландов поддержал восставших своими войсками. Заботился о развитии просвещения в своей стране; много сделал для Гейдельбергского университета.