Родился в городе Билефельд в Германии в семье суконного фабриканта Генриха Плумпе и его второй жены Оттилии, бывшей учительницы. Изучает историю искусств в Гейдельбергском и Берлинском университетах. Его псевдоним происходит от названия баварского городка Мурнау, который он однажды посещает вместе со своим другом Гансом Эренбаумом-Дегеле, сыном банкира и оперной певицы.
Творческую деятельность начинает как театральный актёр, обучается актёрскому мастерству в театральной школе Макса Рейнхардта, с 1914 работает помощником режиссёра в его труппе.
С началом Первой мировой войны в октябре 1914 записывается добровольцем в армию. 7 августа 1915 его производят в офицеры. В 1917 после ряда курсов переводят в подразделение, которое занимается разведывательными полётами. В конце 1917 Мурнау и его пилот, заблудившись в тумане, приземляются на швейцарской территории. До окончания войны он остаётся в плену сначала в Андерматте, затем в Люцерне, там ставит несколько спектаклей с участием военнопленных. В 1919 возвращается в Берлин. Мэри Эренбаум-Дегеле, мать погибшего на фронте друга, принимает Мурнау в своём доме в Груневальде и предоставляет ему право пожизненного проживания.
Мурнау основывает «Мурнау-Фейдт-Гезельшафт» (Murnau-Veidt-Gesellschaft) и с Эрнстом Хоффманом в качестве продюсера и исполнителя главной роли снимает свой первый фильм «Мальчик в голубом» (Der Knabe in Blau, 1919; другое название — «Смарагд смерти»).
Среди ранних фильмов Мурнау выделяется[кем?] «Голова Януса» (Der Januskopf, 1920; другие названия — «Ужас», «Тайна сэра О’Коннора»), вольная экранизация повести «Странная история доктора Джекила и мистера Хайда» Роберта Льюиса Стивенсона. Сюжет фильма повествует о враче Уоррене (Конрад Вейдт), попадающем под влияние скульптурного изображения, одна сторона которого показывает доброго бога, вторая — злобного демона. Эта ужасная скульптура меняет его сознание. Он находит эликсир, который позволяет разделить Доброе и Злое в человеке. Уоррен может теперь превращаться в своего alter ego О`Коннора и обратно. В качестве О`Коннора он совершает злодеяния. Но однажды превращение не срабатывает, он обречён вечно оставаться О`Коннором. Он пытается составить завещание на имя Уоррена, но это ему не удаётся. В конце концов, преследуемый полицией, Уоррен кончает с собой.
В 1921 году немецкий продюсер Альбин Грау просит Флоренс Стокер, вдову Брэма Стокера, разрешить экранизацию романа «Дракула» в Германии. Но вдова отказывает, а режиссёр Фридрих Вильгельм Мурнау уже полностью поглощён идеей экранизации книги. Он меняет в сценарии имена основных персонажей, переносит действие из Лондона в Висборг — и начинает съёмки.
Фильм «Носферату. Симфония ужаса» (Nosferatu. Eine Symphonie des Grauens, 1922), во многом революционный для своего времени, приносит Мурнау всемирную славу. Заглавную роль графа Орлока в этой фантазии на тему романа Стокера сыграл Макс Шрек, создав один из самых известных экранных образов вампиров.
После выхода фильма на экраны Флоренс Стокер через суд добивается уничтожения всех копий фильма. Компания Prana Film, выпустившая фильм, таким образом становится банкротом, и «Носферату» остаётся первым и последним фильмом компании. Но к тому времени фильм уже разошёлся по всему миру в пиратских копиях. Существует версия, в которой разные сцены раскрашены в разные цвета для придания фильму более точной атмосферы.
Фильм Мурнау породил собственную кинематографическую традицию, которая продолжается и по сей день — прямым её продолжением являются, например, фильмы «Носферату — призрак ночи» Вернера Херцога (1979) и «Тень вампира» Э. Элиаса Мериджа (2000).
В фильме «Призрак» (Phantom), поставленном по роману Герхарта Гауптмана, Мурнау использует новаторский по тем временам приём «субъективной камеры», когда отдельные эпизоды фильма снимаются как бы глазами персонажа, а его видения накладываются на реальность. Герой фильма — талантливый, но безвольный поэт Лоренц Любота, впечатлительность которого становится его проклятием. Теряя ощущение реальности, он утрачивает и нравственный стержень и становится сообщником преступления.
Ещё одной вершины Мурнау достигает в фильме «Последний человек» (Der letzte Mann, 1924), беститровой камерной драме о старом швейцаре (классическая роль Эмиля Яннингса), уволенном со службы и переживающем сложнейший психологический кризис. Этот фильм часто называют самым глубоким произведением режиссёра. Драма в фильме усиливается с каждым кадром, игра Яннингса изумительна, а практически полное (кроме объяснения причин понижения портье и вынужденной концовки фильма) отсутствие интертитров делает фильм эталоном настоящего немого кино. Операторская работа изобилует экспериментальными приёмами, многие из которых были использованы впервые (например, сползающая вниз шатающаяся камера, показывающая мир глазами пьяного портье).
Затем Мурнау обращается к экранизациям классики и ставит фильмы «Тартюф» (Herr Tart?ff, 1926) и «Фауст» (Faust — Eine deutsche Volkssage, 1926).
В июне 1926 года по приглашению американского продюсера Уильяма Фокса Мурнау отправляется в Голливуд и в июле заключает четырёхлетний контракт, гарантирующий ему два фильма в год. Его первым американским фильмом становится «Восход солнца» (Sunrise: A Song of Two Humans, 1927) — притча о человеке, который ради любви к другой женщине пытается убить свою жену. Приз Американской киноакадемии 1927/28 — Джанет Гейнор за лучшую женскую роль; студиям Фокса за художественные достоинства; Чарльзу Рошеру, Карлу Штруссу за лучшую операторскую работу. Диплом гильдии киноработников 1927/28 — Мурнау за лучшую режиссуру. Впоследствии фильм неоднократно включался в списки наиболее значительных кинофильмов всех времён.
Следующие фильмы Мурнау «Четыре дьявола» (Four Devils, 1928) и «Горожанка» (City Girl, 1930) приходятся на кризисный этап перехода к звуковому кино и успехом не пользуются.
Фильм Мурнау «Четыре дьявола» (Four Devils) вышел в 1928 году в Голливуде. Фильм был драмой о четырёх цирковых акробатах, именующих себя «четырьмя дьяволами». Через несколько месяцев после выхода фильма на экран студия Fox решает его озвучить; Мурнау был против, но это не повлияло на решение руководства студии. Озвученная версия отличалась и концовкой: каким-то образом упала только Мэрион, и то после падения она выживает. Сам Мурнау был очень недоволен обработкой. Озвученная версия была на 3 минуты дольше немой: 100 минут вместо 97.
Фильм не сохранился; по свидетельству историка кино и коллекционера Уильяма К. Эверсона, единственная сохранившаяся копия была утеряна актрисой Мэри Дункан, взявшей её на студии Fox. В результате в 2003 году был снят «фильм о фильме» — «4 дьявола Мурнау: Следы утраченного фильма» (Murnau’s 4 Devils: Traces of a Lost Film), рассказывающий о судьбе этой картины. Это попытка реконструировать фильм с помощью уцелевших фотографий с места съёмок (естественно, ракурс был совсем не тот, который предполагался для фильма), набросков художника и сценария.
В апреле 1929 года на своей яхте «Бали» Мурнау отправляется на Таити для подготовки совместно с пионером американской документалистики Робертом Флаэрти проекта документального фильма «Табу» (Tabu, 1931). Во время съёмок Флаэрти в силу разногласий концептуального характера отказывается от совместной работы и уезжает, Мурнау заканчивает фильм один.
По пути на премьеру фильма «Табу» в Нью-Йорке 11 марта 1931 года Мурнау попал в автомобильную катастрофу в Санта-Барбаре. «Роллс-Ройсом» в момент аварии управлял четырнадцатилетний филиппинец Гарсиа Стивенсон. Шофёр, менеджер синхронной студии Нэд Мартин, Стивенсон и даже овчарка Пэл отделались испугом. Мурнау получил серьёзную травму на затылке и умер от её последствий в клинике Санта-Моники.
Нестандартная сексуальная ориентация Мурнау никогда не была секретом, поэтому в Голливуде немедленно пустили слух о том, что покойный режиссёр ласкал Стивенсона в то время, когда тот управлял автомобилем, а некоторые даже утверждали, что он занимался оральным сексом с филиппинцем. Из-за этих слухов проститься с режиссёром 19 марта решились прийти всего 11 человек, в том числе Грета Гарбо, поэт Бертольд Фиртель с женой Салкой, Джордж О’Брайен, Герман Бинг.
31 марта тело Мурнау было переправлено в Германию. Похороны состоялись 13 апреля 1931 года на кладбище Штансдорф под Берлином. На них были Роберт Флаэрти, Георг Вильгельм Пабст, Эрих Поммер, Эмиль Яннингс. Прощальную речь произнёс Фриц Ланг.