В 1824, желая приготовить цианово-кислый аммоний NH4CNO, Вёлер получил бесцветное кристаллическое вещество, которое не давало ни одной из реакций на аммоний и циановую кислоту. В 1828 установил, что оно по составу и свойствам тождественно с мочевиной. Таким образом, Вёлер впервые синтезировал из неорганического вещества органическое соединение и тем самым нанёс удар распространённому виталистическому учению о так называемой жизненной силе. Однако синтез мочевины долгое время оставался единичным фактом и не мог поколебать веру в жизненную силу. Окончательное падение учения о жизненной силе в химии произошло только в 1860-х гг. благодаря синтезам французского химика П. Э. М. Бертло.
В 1832 Фридрих Вёлер и Юстус Либих, изучая производные «горькоминдального» масла, показали, что радикал бензоил C7H5O без изменений переходит из одного соединения в другое, чем сильно укрепили теорию радикалов. Вёлеру принадлежат и другие работы в области органической химии: исследование мочевой кислоты и её производных (совместно с Либихом, 1838), получение диэтилтеллура (1840) и гидрохинона (1844), исследование алкалоидов опия (1844).
Из работ Вёлера в области неорганической химии известны: получение алюминия нагреванием хлористого алюминия с калием (1827), получение подобным же путём бериллия и иттрия (1828), получение фосфора накаливанием смеси фосфорно-кислого кальция с углём и песком (1829), получение кремния и его соединений с водородом и с хлором (1856—58), нитридов кремния и титана (1857—58), карбида кальция и действием на него воды ацетилена (1862). Вёлер создал большую научную школу и написал учебные руководства, пользовавшиеся широким распространением.