Закончив в 1896 году университет во Флоренции по специальности «литература», преподавал историю в университете города Мессины. Во время землетрясения в городе, произошедшего 28 декабря 1908 года, Гаэтано Сальвемини единственный из своей семьи остался жив.
После этой трагедии Сальвемини переехал в Пизу, где был профессором истории, затем преподавал и во Флоренции.
Ещё в 1893 году Сальвемини примкнул к социалистическому движению (вышел из социалистической партии в 1911 году).
А с начала нового века он был одним из лидеров демократического крыла «меридионалистов» (итал. meridionale — «южный»), боровшихся за ликвидацию экономической отсталости южных регионов Италии и их возрождение. Сальвемини призывал к радикальному решению проблемы южного крестьянства.
В 1919—1921 году был депутатом парламента.
После прихода к власти в Италии Бенито Муссолини (1922) Сальвемини начал выступать с резкой критикой фашизма, за что в 1925 был арестован и судим. Ему была дана возможность эмигрировать, и он уехал во Францию, где стал одним из руководителей антифашистского движения «Справедливость и Свобода» (итал. «Justicia e liberta»).
Сальвемини ездил по Европе и США с лекциями, в которых разоблачал Гитлера и Муссолини и предупреждал о грозящей миру опасности. Ориана Фаллачи в своей книге «Ярость и гордость» упоминает Сальвемини и его борьбу против фашизма. В частности, она цитирует одну из афиш, оставшихся от устраиваемых Сальвемини акций:
В 1934—1948 годах Сальвемини жил в американском Кембридже, преподавал в Гарвардском университете.
В 1949 году вернулся в Италию, где до конца жизни возглавлял кафедру истории во флорентийском университете.