Родился в семье протестантского священника. Изучал в университете германистику и философию, работал лектором и переводчиком, прежде чем он после Второй мировой войны полностью посвятил себя литературному творчеству. Во время длительных поездок по Западной Европе и США Хольхузен знакомится с Томасом Элиотом и Уистеном Оденом, оказавших большое влияние на его поэзию.
В 1947 году выходит книга стихов Хольтхузена «Печаль о брате» (нем. Klage um den Bruder), в 1950 году — первое прозаическое произведение «Корабль». Но настоящую известность принесли Хольтхузену его эссе:
а также написанные им биографии Рильке и Мёрике.
Хольтхузен, работавший в 1961—1964 годах директором Дома Гёте в Нью-Йорке и в 1968 году ставший профессором немецкой литературы в северо-западном университете Эванстона (штат Иллинойс), обработал и издал свои американские впечатления в книге «Индиана Кампус». вышедшей в 1969 году.
С 1968 года по 1974-й Хольтхузен — президент Баварской академии искусств.