Музыкальное образование получил в неаполитанской консерватории «Пьета деи Туркини» у Никола Сала; позднее занимался композицией у Пиччини. В 1796 г. написал комическую оперу «Женское упрямство» (итал. La Puntiglie delle Donne), поставленную в Риме с огромным успехом, и затем ещё 14 опер-буффа и опер-сериа в стиле Доменико Чимарозы, также имевших успех — для Рима, Неаполя, Флоренции, Венеции.
В 1803 г. Спонтини приехал в Париж; здесь им была написана опера «Весталка» (1807), с появления которой начинается настоящая его слава; эта опера считается лучшим его произведением. После постановки оперы «Фернандо Кортес, или Завоевание Мексики» (1809) Спонтини занял место директора итальянской оперы в Париже (1810—1812); с 1814 года — придворный композитор. Его опера «Олимпия» особого успеха не имела.
С 1820 года — музыкальный директор Берлинской оперы. В Берлине Спонтини написал много пьес на разные торжественные случаи. В 1841 г. из-за протеста немецкой публики, вызванного его непониманием нового направления в немецком оперном искусстве, он покинул Берлин и вернулся в Италию.
Произведения Спонтини отличаются возвышенностью, страстностью. Его героические оперы блестящи, торжественны. Спонтини впервые ввёл на сцене военный оркестр.
Оказал серьёзное влияние на зарождение французской «большой» оперы. Воздействие его музыки можно обнаружить и в творчестве Мейербера, и в ранних сочинениях Вагнера, например «Риенци».