Родился в Кливленде 16 апреля 1924 года. Вырос в Питтсбурге, штат Пенсильвания. Был завербован в армию во время Второй мировой войны, но из пехоты был переведён в армейский ансамбль. После войны работал в джаз-оркестре Гленна Миллера. Писать музыку для кино начал в 1952.
Одно из самых известных его произведений — «Moon River» — была исполнена Одри Хепбёрн в фильме «Завтрак у Тиффани», после чего выиграла «Оскар» за лучшую песню и возглавила Billboard Hot 100. Самой коммерчески успешной его записью была тема к фильму «Розовая пантера» (1964), которая известна в огромном количестве аранжировок и интерпретаций. Некоторые песни Манчини вошли в число популярных джазовых (свинговых) стандартов. Манчини прославился не только в качестве композитора, но и как аранжировщик-мастер различных оркестровых звучаний.
Умер в Беверли-Хиллз от рака поджелудочной железы в 1994 году в возрасте 70 лет.