Писатель родился в Нью-Йорке, в Йорквилльском округе Манхэттена, в семье немецких эмигрантов Генри Миллера и Луизы Нитинг. Его отец был владельцем ателье мужского платья, поэтому семья писателя жила в достатке. Младшая сестра Генри — Лоретта — страдала врожденным слабоумием, и после смерти родителей Генри-младший взял все заботы о ней на себя.
Детство писателя прошло в пёстром эмигрантском Бруклине. После школы Генри пытался поступить в университет, но провалился. Он прошел лишь неполный курс истории искусств в Нью-Йоркском городском колледже. В Нью-Йорке Генри Миллер познакомился и начал жить с женщиной на пятнадцать лет старше его. Это был первый опыт совместный жизни, который закончился побегом в Калифорнию, где будущий писатель работал на цитрусовых плантациях. В Калифорнии Миллер попал на лекцию Эммы Гольдман, которая открыла ему идеализм Петра Кропоткина, Ницше, о котором Генри написал своё первое (неопубликованное) эссе.
После лекций Гольдман Миллер возвращается в Нью-Йорк и начинает работать подмастерьем в мастерской отца. В то время Миллер питал смутные надежды стать пианистом, но литература и философия начинали играть всё большую роль в его жизни. Генри посещает лекции Джона Каупера Пауиса о русской литературе и открывает для себя «русскую душу».
Летом 1917 года, спасаясь от военной службы, двадцатипятилетний Миллер вступает в свой первый брак с Беатрисой Сильвас Уикенз. Вскоре у них рождается дочь Барбара. Беатриса была профессиональной пианисткой, но карьера её не удалась. Она давала уроки музыки, к чему вскоре присоединился и Миллер. Необходимость содержать семью вынудила Миллера ринуться на поиски постоянной работы. Вскоре он получает место управляющего по найму в «Космодемонической» телеграфной компании, где он проработал до осени 1924 года.
Между тем брак Миллер трещал по швам. В конце лета 1924 года Генри знакомится с Джун Эдит Смит, которая позже стала его второй женой и «энергетическим соавтором» всего, что он написал. Джун совершенно изменила его жизнь.
Она настояла на том, чтобы Миллер бросил работу «от звонка до звонка» и всецело посвятил себя литературе.
Генри и Джун были частыми посетителями чайных, где велись дискуссии о психоанализе, сексуальной свободе и входившем в моду гомосексуализме. В 1926 году у Джун начинается роман с Джин Кронски, известной в богемных кругах под именем Мары. Мара поселяется у Миллеров. Генри был консервативен в вопросах секса и с трудом переносил происходившее. В итоге, Мара и Джун тайком уезжают в Париж. Миллер брал у Мары уроки живописи и, оставшись один, начал писать картины. В Нью-Йорк Джун вернулась без Мары и вновь преобразила жизнь Генри. У неё появился богатый поклонник, согласившийся финансировать книги Миллера, которые Джун выдала за свои. Генри пишет свою первую книгу «Молох», отдавая соавторство Джун. На заработанные деньги Миллеры уезжают в Квебек и Монреаль. По возвращении в Нью-Йорк в 1929 году Миллер начинает писать роман «Одуревший петух», и по настоянию Джун, отправляется заканчивать его в Париже.
Первое время в Париже Миллер жил в дорогих отелях. Однако деньги быстро таяли, писатель пытался найти источник дохода, но тщетно. Когда Миллеру стало нечем платить за отели, он был вынужден провести несколько ночей в офисе директора одного из кинотеатров в обществе торговца жемчугом Нанавати (Нонентити в «Тропике Рака»). Постепенно Генри начал обрастать знакомыми. Австрийский писатель Альфред Перле стал одним из ближайших друзей Миллера до конца жизни. Летом 1931 года Генри приютил у себя на Вилле Сера писатель Майкл Френкель. Ненадолго приезжала Джун, но в то время она тоже была без денег.
Миллер каждый день подолгу гуляет по Парижу. В дальнейшем, эти прогулки превратятся в великолепные зарисовки Парижа, которыми так богат "Тропик Рака".
С отъездом Джун Миллер получил возможность погрузиться в написание новой вещи — будущего «Тропика рака», первой книги предполагавшейся трилогии, куда должны были войти «Тропик Козерога» и «Черная весна», первоначально имевшая название «Бог». В ходе работы над романом, Миллер использует материал из ранее неизданных работ «Одуревший петух» и «Молох». «Тропик Рака» выходит в свет в 1934 году.
Через год после сорокалетнего юбилея писателя происходит событие, положившее начало разрыву между Миллером и Джун, — знакомство первого с экзотической Анаис Нин, дочерью испанского композитора Хоакина Нин-и-Кастельяноса и датской певицы Розы Кульмель.
Знакомством друг с другом Миллер и Анаис обязаны своему общему приятелю Ричарду Осборну, показавшему Анаис готовые части «Тропика Рака».
Джун курсировала между Нью-Йорком и Парижем и пыталась убедить Миллера вернуться в Америку. Но Генри отказывался. В это время Миллеру приходилось работать репетитором в лицее в Дижоне. Вместо платы он получал право на бесплатное проживание в пансионе. Началом романа Генри и Анаис стала их переписка в дижонский период. В ней обнаружилась их общая тяга к «духовному эксгибиционизму». Миллер жаловался Нин на вульгарность Джун, которая всегда оставалась для него девушкой «пролетарского происхождения». Анаис знакомит его с произведениями Дэвида Лоуренса (не путать с другим английским писателем Лоуренсом Дарреллом, с которым Миллер также знакомится в Париже, и ставшим его другом до конца жизни), знакомит его с психоанализом в целом и с известными психоаналитиками. Она издаёт миллеровский роман «Тропик Рака» на деньги известного австрийского психоаналитика Отто Ранка. Под её влиянием Миллер стал постоянно делать записи того, что он мог вспомнить о своем детстве. Все это легло в основу его литературного автопортрета — «Черной весны». Объединял их также и общий интерес к астрологии.
К концу года Миллер окончательно прекратил отношения с Джун, что стало для неё настоящей трагедией. Состояние Анаис избавило Генри от материальных проблем, и в 1932 году он полностью посвятил себя работе над «Тропиком Рака». Роман вышел в свет в 1934 году с предисловием Анаис Нин.
В 1940 году Миллер вернулся в США и поселился в живописном, тогда ещё не успевшем обрести популярность среди туристов местечке под названием Биг-Сур.
Здесь Миллер написал много картин, а также автобиографический роман «Биг-Сур и Апельсины Иеронима Босха» (1957), где подробно рассказал, в том числе, о своём пребывании в Биг-Суре и о встречах с творческими людьми, населявшими или посещавшими это место. Сейчас в Биг-Суре расположен дом-музей писателя.