Был третьим сыном герцога Карла де Гиза, губернатора Прованса и внуком Генриха де Гиза по прозвищу «Меченый».
С детства предназначался к клерикальной карьере. В 1630 году в шестнадцатилетнем возрасте стал архиепископом Реймским, но свои обязанности прелата исполнял неохотно и даже тайно вступил в брак со своей родственницей — Анной Гонзага, дочерью Карла I, герцога Мантуи. Этот брачный союз был впоследствии признан недействительным.
В 1641 после смерти отца и двух старших братьев принял на себя титул герцога де Гиза, возглавил младшую ветвь Лотарингского дома, отказавшись от кафедры архиепископа Реймского.
Принял участие в заговоре графа Суассона против кардинала Ришелье. После раскрытия заговора и начала репрессий против его участников герцог де Гиз вынужден был уехать из Франции во Фландрию, где вступил в брак с дочерью местного аристократа, Оноратой де Гримберг из побочной (бергской) линии Брабантского дома. Через два года брак был расторгнут.
В 1642-ом году после кончины кардинала Генрих де Гиз получил прощение королевы-регентши Анны Австрийской и смог вернуться ко французскому двору. Также ему были возвращены все его должности, титулы и привилегии, соответствующие его происхождению и положению. На следующий год в Париже смертельно ранил на дуэли графа Мориса де Колиньи, внука Великого Колиньи. Спустя несколько недель граф скончался.
Когда Мазаньелло поднял восстание в Неаполитанском королевстве против испанского владычества и в Неаполе была объявлена республика (1647), герцог де Гиз в надежде приобрести неаполитанский трон примкнул к восставшим, объявив себя дожем этой республики. Его тиранические замашки через 2 месяца привели к его изгнанию из Неаполя. Попытка де Гиза вернуть себе город при поддержке английского флота (в 1654 году) не увенчалась успехом.
Последние годы жизни Генрих II Лотарингский провёл в Париже при королевском дворе. Так как он не оставил после себя законного потомства, после его смерти титул и владения дома Гизов перешли к его племяннику Луи Жозефу (сыну его младшего брата Людовика де Жуайеза).